rasrafmekerk信号传导通路与甲状腺乳头状癌关系的研究

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3、≤40≥摹驻瞄蹴；一等二f．甚。往‘雾加∥年如∥日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的

4、研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章：≯{哆年

5、乳头状癌关系的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8月lj舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一16附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．27讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34综述Ras／Raf／MEK／ERK信号转导通路与肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．44个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45中文摘要Ras／Ra蹦EⅪERK信号传导通路与甲状腺乳头状癌关系的研究摘要背景：甲状腺癌是常见的内分泌系

7、统恶性肿瘤。甲状腺未分化癌大约占全部甲状腺恶性肿瘤的90％，主要包括乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡状甲状腺癌(FTC)。其中，PTC占所有甲状腺恶性肿瘤的80％左右。PTC的发病机制尚不明确。研究发现，许多遗传事件与PTC密切相关，例如：基因突变可以激活胞外信号调节激酶(MAPKs)信号通路。Ras／RaffMEK／ERK信号传导通路广泛存在于真核细胞中，该信号通路在细胞的增殖，分化，凋亡，转移和代谢等过程中发挥着重要作用。研究发现大部分肿瘤细胞中都存在Ras瓜a蹦E刚ERK信号通路中各因子的上调，随着

8、对Ras信号通路的深入研究，对其作用机制的理解逐渐透彻。这条通路上的Ras，Raf，MEK，ERK等重要激酶成为了抗肿瘤药物研发的重要靶点。PTC属于多因素疾病，作用于单一靶点的药物往往难以起到治疗的作用，选择性作用于某一种酶或受体的单靶点药物，不一定能够真正达到抗肿瘤的目的，而多个靶点药物的结构中含有作用于多个靶点的药效化学结构，可以产生多种药理活性，从而达到治疗肿瘤的目的。评价Ras／Raf／MEK／ERK信号通路中Ras，Raf,MEK，ERK等激酶在PTC中的表达情况，可以深入了解PTC的发生、

9、发展和预后，从而指导多靶点抗PTC药物的研发。目的：本研究研究PTC组织中Ras，Raf，MEKl／2，ERKl／2，pMEKl／2和pERKl／2蛋白的表达情况。探讨Ras，RaftMEK和ERK在PTC中的表达规律和可能机制，以及四者之间是否具有相关性，初步阐明四者在PTC发生中的可能作用，为PTC的多靶点治疗策略提供理论依据。方法：选取2011年至2012年之间在河北医科大学附属医院行甲状腺手术切除的82例甲状腺乳头状癌组织标本；另选取20例同期手术切除健侧腺体正常组织。所有病例病理诊断明确，临床

10、资料完整，术前未进行任何抗肿瘤治疗。采用免疫组织化学染色方法检测PTC和癌旁正常中文摘要甲状腺组织中RAS，Raf，MEK和ERK蛋白的表达情况。实验结果采用SPSS18．0软件进行统计学分析。结果：1Ras蛋白在82例PTC组织中的阳性表达率为74．39％(67／82)，癌旁正常组织中的阳性表达率为15％(3／20)。PTC中Ras蛋白的阳性表达率明显高于癌旁正常甲状腺组织(尸