结核性脑膜炎脑脊液细胞学及易感基因(tlr2 t597c)的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文结核性脑膜炎脑脊液细胞学及易感基因(TLR2T597C)的研究Researchonthecerebrospinalfluidcytologyandthesusceptibilitygene(TLR2T597C)oftuberculousmeningitis课题来源：自选专：业名称神经病学学位申请人石彦杰指导教师王群教授蒋海山讲师答辩委员会主席徐书雯教授答辩委员会成员王彤歌教授罗一峰教授刘晓加教授周曙教授论文评阅人潘小平教授周亮教授2012年05月25日广州硕士学位论文IIllIllI

2、IIllIIIIIIIIIIIY2257250结核性脑膜炎脑脊液细胞学及易感基因(TLI也T597C)的研究硕士研究生：石彦杰指导教师：王群蒋海山摘要目的结核性脑膜炎(Tuberculousmeningitis，TBM)是结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)感染后最严重的形式，它导致20．25％的感染者死亡，并致使生存患者遗留严重的神经系统后遗症【¨。高死亡率、高致残率的原因部分与诊断延误并由此造成治疗延误有关，因此提高TBM的早期诊断水平成为目前TBM诊疗中急需解决的问题之一。

3、而在对TBM病人的统计分析中发现，全世界约1／3人口感染Mtb，10％的感染者出现结核病的临床症状，仅l％发展为TBMll,2】，这可能受宿主基因、环境及病原菌因素的影响。TBM的诊断困难主要归结于1．TBM临床表现不典型；2．目前缺少快速敏感的诊断方法。而延误诊断及治疗是造成TBM患者死亡率高的主要原因。TBM的发病率在生活水平较低、生活环境较差的国家和地区明显较高，而抗酸染色作为诊断TBM的金标准之一，耗时较短，所需设备及试剂廉价，在几种诊断金标准中，不失为一种理想的确诊方法。但是不同实验室报道的阳性率差别较大并

4、且受药物影响较明显，经过5．15天的药物治疗后，阳性率可从52％降低至2％，并且受到CSF量的影响【3·41，因此需要通过临床上一些容易获得的CSF细胞学、常规、生化等检查结果预测抗酸阳性的比例，提高TBM的诊断。对确诊为TBM患者的脑脊液(Cerebrospinalfluid，CSF)细胞学观察发现，不同患者CSF细胞学表现不同，同一患者不同时期的表现亦不同，推测可能和患I中文摘要者的易感性有关。加拿大McGiU大学健康中心调查发现，全世界约有20亿人感染Mtb，但最终发病者不到10％，而TBM仅占其中极小一部分，

5、这些结果充分说明了某些个体对TBM存在易感性。目前对双胞胎的研究，对患有先天性免疫缺陷疾病儿童的研究以及全基因组扫描筛选易感基因和候选基因的研究均表明，宿主的基因强烈影响结核病的易感性【5培】。在肺外结核病人中，免疫反应基因的改变例如肿瘤坏死因子a(Tumornecrosisfactor-a，TNF．a)【9J、Toll样受体2(T011．1ikereceptors2，TLR2)flJ、P2X7【lol，可能部分解释了Mtb更容易由肺部扩散到其他组织例如脑的原因。目前有研究报道在越南人群中T0ll样受体2(Toll．

6、1ikereceptors2，TLR2)基因的T597C多态性位点与TBM的易感性相关【l，1¨，但经过维普期刊数据库、PubMed、ScienceDirect等多个数据库检索发现，尚无在中国南方汉族人群中与TBM易感相关性的研究报道。本实验拟通过CSF细胞学、常规、生化等检测结果，寻找出对TBM患者CSF抗酸染色阳性有提示价值的指标，从而预测抗酸染色阳性的比例，为提高TBM早期诊断水平寻求常规解决途径。同时通过病例对照研究，揭示TLR2T597C基因多态性与中国南方汉族人群TBM易感性的关系，为进一步的疾病相关性和

7、遗传进化研究提供重要的基础数据。方法‘选取南方医院2009年9月至2011年7月疑诊TBM并进行CSF检查的334例标本，根据2010国际TBM协作组制定的诊断标准【l21，选择符合确诊标准患者的83例CSF标本，去除合并恶性肿瘤、HIV感染、自身免疫系统疾病患者的28例CSF标本，去除常规检测项目缺项18例CSF标本，去除PCR阳性的7例CSF标本，剩余CSF标本30例纳入研究，分为两组，即抗酸染色阳性组(10例)和抗酸染色阴性组(20例)。易感基因研究中分TBM组、肺结核组及正常对照组。其中TBM组为2009年9

8、月至2011年5月就诊于南方医院神经内科符合2010年国际TBM协作组确诊标准【12】的患者；肺结核组为2011年12月广州市胸科医院收治的肺结核患者。肺结核病人纳入标准【l】：临床和影像学未发现有肺外结核证据，且痰检抗酸杆菌(涂片或培养)呈阳性；正常对照组为20例汉族硕士学位论文无亲缘关系的健康人。所有纳入的研究对象均为中国南方汉族人，均排除