核苷（酸）类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的长期疗效观察

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1、核苷(酸)类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的长期疗效观察缩略词表缩略词中英文对照表核苷(酸)类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的长期疗效观察目U磊第一章前言1帚一旱刖蜀乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染是一个严重的公共健康问题。据统计，全世界大约有4亿慢性HBV感染者，每天超过500，ooO人因为HBV相关慢性肝病而死亡。我国是乙型肝炎病毒感染的高发区。据最新资料显示，我国HBsAg阳性者约占人口总数的9．09％，约1．2亿人。其中慢性乙型肝炎患者大约为3000万人，在这3000万人中，约10％～20％可演变为肝硬化，l％～

2、5％可发展为肝细胞癌n1。另外，乙型肝炎不仅严重影响人体的健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担。有数据显示，我国每年用于肝炎和肝病的医疗保健费用高达1，ooO多亿元。所以，乙型肝炎在我国不仅是严重的公共卫生问题之一，也是一个值得关注的社会问题。乙型肝炎后肝硬化的发病机制主要为乙型肝炎病毒(HBV)在体内持续复制、不断表达和释放抗原，从而引起机体免疫应答致肝内炎症持续活动，使肝内纤维化不断加重，最终导致肝硬化口1。有资料显示，在我国慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约为3％，5年累计发生率约为16％。慢性乙型肝炎、代偿期肝硬化和失代

3、偿期肝硬化患者的5年病死率分别为O％～2％、14％～20％和70％～86％。一项多中心队列研究口3显示乙型肝炎肝硬化患者的生存期与患者的年龄、血白蛋白、血小板、胆红素、血清HBV—DNA水平及脾大等相关，而且在长期高病毒血症和肝硬化患者中发生肝细胞癌的风险大。乙型肝炎肝硬化，特别是失代偿期肝硬化，已属晚期肝病，并发症多，治疗难，预后差。在治疗上，过去主要是护肝、对症、支持治疗，最后发展到肝衰竭期则只能依靠肝移植等外科治疗。但由于肝源不足、费用昂贵等问题，目前肝移植还不能普遍开展，致使失代偿期肝硬化患者的存活期很不理想，5年的存活率很低，约14

4、％[们。HBV的长期持续性复制，是引起肝脏损伤的关键因素，理论上只要病毒被清除，就可以解决HBV感染所造成的问题。在过去10年里，慢性HBV感染的治疗方法已有本质上的发展，抗HBV治疗已取得长足的进步。已有不少研究结果提示抗病毒治疗与临床治疗效果相关。但是，目前在慢性HBV感染中尚无一种治疗手段可核苷(酸)类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的长期疗效观察以完全清除病毒，所以对于有高水平HBV复制的慢性乙型肝炎患者，最大限度地抑制病毒复制显得特别重要。2005年我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或

5、消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓或阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。同时指出代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生，而对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。自核苷(酸)类抗病毒药物应用于治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者以来，患者的预后有了一定的改善，受到了临床医生和学者们的重视。但把失代偿期乙型肝炎肝硬化列为核苷(酸)类抗病毒药物的适应证也只是近几年才提出的，并指出抗病毒治疗可

6、以延缓病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率，甚至使部分患者可暂不需要进行肝移植蕊1。虽然我国多数文献对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗都提出了必须有HBV的“活动性复制"这一指标，否则不可应用抗病毒药物∞3。但2006一04美国《临床胃肠病学和肝脏病学》杂志推出的“美国慢性乙型肝炎病毒感染处理流程"则主张口3：对失代偿期肝硬化患者应用抗HBV药物不必受血清HBV—DNA水平的限制。2007年美国肝病研究学会《慢性乙型肝炎防治指南》也指出失代偿期肝硬化患者，应尽早应用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷(酸)类药物。200

7、5年我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出代偿期乙型肝炎肝硬化HBeAg阳性者的治疗指征为HBV—DNA≥105copies／m1，HBeAg阴性者为HBV—DNA≥104copies／ml，ALT水平正常或升高，而失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBV—DNA阳性，ALT水平正常或升高。目前有六种抗病毒药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎(工FN—Q2b、PG工FN—Q2a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定)。IFN—Q属内源性细胞因子，它能作用于免疫系统诱发出大量抗病毒反应，已在临床应用多年，但是其在抑制病毒方面作用有限，仅30—45％的

8、有效率，且副反应较多，半衰期短，可致病毒逃逸。通过改进药物代谢动力学性质，PEG—IFN拥有更长的半衰期，其抗病毒活性更持久。干扰素可用于部分代偿期肝硬化患者，但对