一例急性间歇性卟啉病的家系调查及文献复习

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1、一例急性间歇性卟啉病的家系调查及文献复习谢小超计：学位论文：49页表格：7个插图：38幅指导教师：杜建玲教授申请学位级别：硕士学位论文提交日期：2012年4月学位授予单位：大连医科大学专业名称：内科学论文答辩日期：学位授予日期：评阅人：2012年5月2012年6月答辩委员会主席：独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我

2、一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：皇陋垫．签字日期：!!二年』』日日三王口水一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5(一)日!J吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3(二)材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12(五)结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19三、综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯D010n110IDIOQmO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21(一)综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21(二)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32四、附录⋯⋯IDlIDO0lIDID⋯⋯⋯⋯⋯IDOlDI

4、D0IP⋯⋯⋯ID000OIID⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34五、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯IIpOD0IDlIDIpD11000⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49一例急性间歇性卟啉病的家系调查及文献复习硕士生姓名：谢小超指导教师：杜建玲教授指导小组：姚俊洁讲师专业名称：内科学摘要背景及目的：急性间歇性卟啉病(AcuteIntermittentPorphyria，AIP)是一种常染色体显性遗传病，是由于亚铁血红素生物合成过程中编码羟甲基胆素合成酶的基因(hydroxymethylbilanesynthase，HMBS，EC4．3．1．8)变

5、异致酶活性下降引起的。体内卟啉前体6．氨基一ly．酮戊酸(aminolevulinicacid，ALA)和胆色素原(porphobilinogen，PBG)会大量积累，导致尿液中ALA和PBG的水平升高。在月经来潮、药物、压力等诱因下出现腹痛、神经系统和心血管等相关症状，急性期甚至可以引起呼吸肌麻痹而致死。迄今为止，一共发现了HMBS基因的300多个突变类型，包括错义、无义、插入、重复、缺失等。对存在突变的HMBS基因产物进行酶活性检测，发现部分突变后HMBS的酶活性明显下降。到目前为止，国外已有大量关于AlP家系基因突变

6、的报道，然而在国内，关于该病分子机理方面的研究报道仅有1例，却未找到相应突变位点。本研究通过对一例急性间歇性卟啉病患者及其家系进行临床及分子生物学研究，以期了解该家系HMBS基因的突变位点，为家系中携带突变基因的潜在发病者提供预防建议。方法：患者为28岁女性，汉族人，以“腹痛6天，突发肢体抽搐伴意识障碍7小时”为主诉，于2010年7月17日入大连医科大学附属第一医院，查尿色略加深，在阳光下曝晒10h后，尿液可迅速变为红色，尿PBG(一)，尿胆红素(+)，尿胆原(士)。其大姑母26岁时出现与月经、怀孕相关的腹痛，查PBG(+

7、)，诊断为AIP，诱因为月经来潮，为先证者。其父亲40岁时因工作压力大出现胃部疼痛，伴尿色变红，但未就诊自行缓解。患者具有典型AIP临床症状，且家族史明确，AlP诊断明确。采集患者家系中父亲、母亲、2个姑母、1个叔叔、2个表弟和1个堂妹的外周血，提取基因组DNA，共设计9对引物，通过聚合酶链式反应(PCR)技术扩增HMBS基因的15个外显子序列，测序后通过Mega5．0软件对外显子碱基序列和氨基酸序列进行比对分析，筛查突变位点。结果：患者及其父亲、小姑母的儿子、先证者均于Exonl0发现R173W(517C>T)突变，编码

8、氨基酸由精氨酸变成了色氨酸；先证者同时于Exonl5发现突变H305N(1070C>A)，编码氨基酸由组氨酸变成天冬酰胺；患者母亲于Exonl5发现突变R321L(1119G>T、1120T>A)，编码氨基酸由精氨酸变成亮氨酸。所有研究对象均于Exonl非编码区发现突变93C>T；患者父亲同时发现突变6