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时间:2019-02-25
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1、南方医科大学2009级硕士学位论文SETD4在内毒素血症中的作用探讨TheroleofSETD4觑endotoxemia课题来源:国家自然科学基金项目(No.30670829)国家自然科学基金项目(No.81072425)长江学者和创新团队发展计划(NO.IRT0731)专业名称病理学与病理生理学学位申请人叶萍指导教师刘靖华教授答辩委员会主席汪江淮教授答辩委员会成员范杰教授潘知行教授张璐教授梅柱中副教授论文评阅人张璐教授潘知行教授2012年5月25日广州硕士学位论文SETD4在内毒素血症中的作用探讨硕士
2、研究生:叶萍指导老师:刘靖华摘要革兰氏阴性菌(Gram.negtivebacteria)感染时,细菌的细胞壁成份脂多糖(1ipopolysaccharide,LPS),或称为内毒素(endotoxin)被释放入血。释放入血的LPS广泛作用于机体多种组织器官,其中内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是最主要的效应细胞,在LPS的刺激下,它们产生大量的细胞因子,如肿瘤坏死因子0c(TNF.or)、自介素1(IL.1)、白介素6(IL.6)、一氧化氮(NO)、干扰素(INF)、血小板活化因子等,即“细胞因子风暴”(
3、cytokinestorm),进而引起失控性的炎症级联反应,最终引起内毒素休克、组织损伤和多器官功能障碍(mutipleorgandysfunction)。目前,对于内毒素血症的治疗主要有抗生素、抗内毒素抗体、炎性介质拮抗剂、传统中医药以及血液净化等方法。经典的抗感染和支持疗法如抗生素、抗内毒素抗体并不能有效清除机体内的内毒素,反而对机体有一定的负面影响;而从拮抗内毒素的触发、抑制内毒素的激活的细胞因子角度研发的炎性因子拮抗剂,在动物实验中疗效显著,但是在临床试验中却未取得良好的治疗效果;传统的中医药治
4、疗对内毒素的清除具有一定的作用,但疗效不显著。因此,探索和认识内毒素血症的确切发病机制和干预措施,对防治内毒素休克及MODS具有重要的理论意义和实用价值。TLR4作为LPS的识别受体,在LPS诱导的炎症反应中发挥了关键作用。TLR4被激活后,其介导的信号通路诱导了数百种基因表达的上调。在这些基因的表达产物中,不仅有促炎细胞因子和抗炎症调节因子,也有趋化因子、抗微生物的蛋白、组织修复因子、代谢调控因子和获得性免疫的控制因子。这些基因产物的功能不同,对组织损伤及内环境的影响也不同。例如,促炎细胞因子摘要和抗
5、微生物的蛋白对保护性免疫反应来说都非常关键,但是,持续或过度产生的促炎症细胞因子可以导致全身炎症反应及急性脓毒症休克;而过度产生抗微生物的蛋白对内环境稳定的作用非常小。所以,为了免受致病菌的感染,在炎症反应过程中需要对基因的表达进行精细的调控,既要控制促炎细胞因子的产生过度,以避免对组织的损伤;又要持续不断地产生抗微生物的蛋白,防止微生物的入侵。然而,这些具有不同功能的基因都受到同一个受体(TLR4)及其介导信号通路的诱导,并且还发生在同一种细胞类型(如巨噬细胞)中,因此其调节必然处在启动子水平才有可能
6、使得功能相同的基因可以按照它们的功能而选择性的被表达或沉默,而与受到相同的受体诱导的其它基因激活或抑制无关,即基因特异性的调节。’基因的特异性调控主要是通过核小体重构(核小体结构改变从而使DNA容易被接近)及组蛋白修饰实现的。最有说服力的证据来自对内毒素耐受(endotoxintolerance)机制的深入研究。内毒素耐受是指动物或体外培养的单核/巨噬细胞等在给予LPS预处理后,再次给予LPS刺激时对LPS的反应降低。在体动物模型中,表现为内生性致热原减少,动物死亡率降低等;离体单核/巨噬细胞则表现为L
7、PS引起的炎性细胞因子如TNF.a、IL.6和IL.1的释放减少,但是与抗菌能力相关的分子如补体受体3(complementreceptortype3)和FclII/II受体表达上调,Cnlp(cathelicidin.relatedantimicrobialpeptide)表达增加。由于这两类基因的诱导表达都是通过TLR及其介导的信号通路,因此推测它们的表达是受基因特异(gene-specific)而不是信号通路特异(signal.specific)机制的调控;基因表达调控的关键可能在信号通路的下游染
8、色质水平(包括核小体重构和组蛋白修饰)。为了弄清这两类功能不同基因表达调控的特异性机制,Foster等人按照功能和调节需要,将TLR诱导的基因分为两类。第一类基因,被称为耐受性(tolerizeable)基因,在耐受巨噬细胞受到LPS刺激时不能被再次诱导;第二类基因,非耐受性(non.tolefizeable)基因,在耐受的巨噬细胞中仍然可以Ⅱ硕士学位论文被诱导。研究发现,耐受性基因包括了多种致炎症介质,而非耐受性包含了抗微生物的因子、病原
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