hdgf基因在子宫内膜癌中的功能和分子机制研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文HDGF基因在子宫内膜癌中的功能和分子机制研究StudiesofHDGFgeneonitsfunctionandmolecularmechanismsinendometrialcarcinoma课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人王丽婧郭遂群教授妇产科学专业型硕士研究生第三临床医学院陈春林教授张帝开教授徐建平教授方唯意教授李红教授张帝开教授徐建平教授2014年3月20日广州硕士学位论文HDGF基因在子宫内膜癌中的功能和分子研究背景与目的机制研究硕士研究生：王丽婧指导教师：郭遂群教授摘要岫㈣圳洲㈣

2、Ⅲ川川IⅢ㈣Y2618303子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，且随着经济社会发展，发病率在全世界范围内呈上升趋势。与其他腺癌的发展一样，子宫内膜癌的发展经过一系列复杂变化，包括从不典型增生到高分化癌。在临床上，年龄、肥胖、不孕、长期高雌激素水平等都可能成为子宫内膜癌发生的危险因素，而长期暴露于高雌激素水平被认为是最危险的因素。子宫内膜癌的分类方法很多种，目前根据临床症状及病理类型把子宫内膜癌分为两种类型，即I型和II型。第一种类型，I型子宫内膜癌即雌激素依赖型子宫内膜癌，常发生于围绝经期妇女，尤其是子宫内膜长期处于高雌激素水平刺激而无孕激素抵抗的妇女，在白人妇女尤为常见。这种类型的子宫内膜癌

3、病理类型类似正常子宫内膜。II型子宫内膜癌，即非雌激素依赖型，发病与雌激素无明显关系。此类型常发生于老年、绝经后的妇女，常见于非裔美国人。这类子宫内膜癌的病理形态属少见类型，如子宫内膜浆液性乳头癌、透明细胞癌等，且肿瘤分化差，恶性程度高，常侵润到子宫肌层深部，预后不良。子宫内膜癌的发生、发展是多种因素参与、多步骤的复杂过程，多数学者认为是下列因素相互作用的结果：激素的调节，基因突变，粘附分子，细胞凋亡等。若子宫内膜癌患者在早期诊断并经正规治疗，5年生存率为80％。但不是所有患者能在早期阶段发现，因此，转移是子宫内膜癌患者死亡的主要原因。摘要然而，子宫内膜癌发生发展的分子机制尚不明确。肝癌衍生生

4、长因子(H印atoma-derived野owcllf．aCtor，HDGF)是一种肝素结合的生长因子，最初从人肝癌HuH．7细胞系无血清培养的上清液中分离得到。HDGF在胚胎组织表达最高，且与多器官如心血管系统、肝脏及肾脏等器官发育密切相关。HDGF在血管增生、内皮细胞增殖、迁移等细胞活动中发挥着重要作用。最开始认为HDGF定位于包浆，但后来证实是一个含有典型的双向核定位序列的核定位蛋白，它通过核定位序列转移到细胞核内而发挥维持细胞活性的功能。最近有研究发现，有在几种小鼠和人的癌中HDGF的表达高于癌旁组织。还有研究发现，HDGF表达与肿瘤的恶性生长有关，如增殖、侵袭及转移。因此，HDGF可能

5、是一个与肿瘤预后相关的因子。磷脂酰肌醇3一激酶(P13Ks)，因具有通过磷酸化肌醇环的3’．OH基团的肌醇磷脂，以产生第二信使磷脂酰肌醇．3，4，5．三磷酸酯的能力(PI．3，4，5．P(3))而构成脂质激酶家族。包浆膜上的P13K通过激活I心TK产生PI(3，4，5)P(3)和PI(3，4)P(2)，这些脂质与AKT结合后转移到包膜内侧，磷酸化后并被PDKl和PDK2激活。活化的怂调节涉及细胞存活，细胞周期和细胞生长的调节等众多功能。近年来国内外研究发现，很多肿瘤的发生发展与P13鼬～KT信号通路的异常激活相关。P13K和怂活性的异常增高与肿瘤细胞的血管形成、侵袭转移、抗凋亡、异常增殖等生物

6、学行为密切相关。目前，尚无有关皿GF与子宫内膜癌的文献报道。本课题的研究目的为明确HDGF基因在子宫内膜癌中的功能，探讨其与临床参数的关系及参与的信号转导通路，为子宫内膜癌发生发展的分子机制研究提供新思路。研究内容与方法1．HDGF基因在子宫内膜癌组织中表达及与临床参数之间的关系(1)本研究所采用的122例子宫内膜癌、20例正常子宫内膜及22例不典型增生内膜组织切片均来自于广州医科大学(原广州医学院)第三附属医院2002．2008年间住院患者。子宫内膜癌患者在手术前均未接受化疗或放疗。患者II硕士学位论文平均年龄51．3岁(30．82岁)。临床随访时间是5至96月。所有标本均经病理检查确诊，术

7、后根据FIG02009对患者进行手术．病理分期。(2)采用SP免疫组织化学方法检测122例子宫内膜癌、22例子宫内膜不典型增生、20例正常子宫内膜组织的HDGF表达情况，并分析HDGF的表达与临床参数之间的关系。(3)由两位病理专家对所有免疫组化染色的切片进行双盲分析。HDGF蛋白表达定位于胞核，按阳性细胞个数占比例计算，其中根据阳性细胞个数比例≥80％为高表达，<80％为低表达。2．HDGF基因