ad病相关蛋白app胞内功能域(aicd)基因调控功能的研究

《ad病相关蛋白app胞内功能域(aicd)基因调控功能的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、专业名称神经生物学学位申请人．郑佳左指导教师王虚数控答辩委员会主席奎盔凰数援答辩委员会成员三宝玲盟究虽高丞明数控王堂敛数控强芸植副数援2010年5月28日广州博士学位论文AD病相关蛋白APP胞内功能域(AICD)基因调控功能的研究博士研究生：郑传东指导教师：王方教授摘要研究背景阿尔茨海默病(Alzheimer7Sdisease，AD)，又称为老年痴呆症，是最常见的中枢神经系统退行性疾病，以不断进展的记忆障碍、全面智能减退以及精神行为异常为主要临床表现。随着人们生活水平和医疗技术的不断提高，我国及世界人口老龄

2、化问题也曰趋／Jn,唇0。据美国权威机构发表的2007年度AD病评估报告显示：有510万美国人患AD症，其中年龄≥65岁(晚发型，lateonset)的约占96％(即1／8的65岁以上人U为AD患者)，及有20万(约4％)为遗传因素所致的年龄<65岁(早发型，earlyonset)的患者。并预计到2050年AD患者人数将为王见在的三倍，达到约1600万人。且AD病患者年死亡人数(65，829人／2004年)在伞美五大最高死亡率疾病巾排名第三。我国现有AD患者达350多万，65岁以上老年人总患病率为5．9％，

3、与西方国家资料接近。因此，目前AD已成为国际上脑退行件疾病研究的热点。自德围医生AloisAlzheimer于1906年首次描述AD病症以来的一百多年巾，人们对其病理特征、分．了机理(包括致病相关基因及其蛋白的功能、相关分子的信号转导等)以及临床治疗的靶点及其药物等方面进行了较多的研究，但至今仍没有很好的治疗剂在临床上应用，因此，对该疾病的分了机理还需要更加深入的研究。AD病相关蛋白包括APP(amyloidprecursorprotein，淀粉样肽前体蛋白)、A13(amyloid13-peptide，淀

4、粉样肽D)、PS一1(presenilin-l，早老素-1)、PS一2摘要(presenilin-2，早老素一2)、Tau蛋白(微管稳定蛋白)及ApoE4(apolipoproteinE4，载脂蛋白E4)，到目前为止，APP是研究最为广泛的AD相关蛋白，因为它的酶解产物在AD的发病中起着重要作用。APP在大脑等许多组织中表达丰富，是一利-包括由770、751或695个氨基酸组成三种异型体的糖基化跨膜蛋白。APP在两种蛋白酶即D．分泌酶和Y．分泌酶的先后作用下被切割而产生三个片段：(1)sAPPl3：即sec

5、retedAPP-Nterminal，由B．分泌酶裂解APP后分泌罕细胞外的可溶性APP-N端片段。(2)AD：为B．分泌酶裂解APP产生的APP．C端继续被Y．分泌酶裂解所产生，是AD的主要毒性物，为42肽，可被分泌罕脑组织巾，在神经元之间及突触部位大量聚集，形成淀粉样斑，又称老年斑，为AD大脑切片的主要病理特征，可使大脑功能受损，导致记忆和认知障碍。(3)AICD(APPintracellulardomain)：即APP细胞内功能域，为APP被Y．分泌酶(含PS．1或PS．2)切割后留在细胞内的C．端5

6、9肽，是APP分子巾与其它蛋8／转录因了相结合而发挥基因调控作用的功能区。对于一个功能性蛋白分予而言，其生物功能的发挥，可通过两利·方式来实现：一是直接作用方式，即通过其自身或其分子片段与和它直接作用的分了相结合实现，如蛋白．蛋白相互作用(信号转导和变构调节等)及蛋白．核酸相互作用(基因调控等)。二是间接影响方式，即通过与上述直接影响因素相关联的下一级分了而体现，且这利-影响可能是多级的。因此，各功能蛋白的作用是网络状的，APP分了及其片段Ai3和AICD等的作用也不例外。所以，阐明APP蛋白的生物功能是探

7、索AD病分了机理的关键。如上所述，AICD是APP分了发挥生物功能的细胞内功能域，因而，近来的许多研究都集rfl在AICD是否可作为转录因了参与基因调控作用。2001年，Cao和Sudhof在《Science》上首次报道了AICD通过与Fe65和Tip60形成蛋白三聚体复合物(AICD．Fe65．Tip60)作为转录激活物，激活了质粒上荧光素酶(1uciferase)报告基因在PCI2，HeLa等细胞巾的高表达。在此复合物巾，Fe65为APP结合蛋白(APBBI)，进入细胞核内起转录因子的作用，可调控多个基

8、因，博士学位论文膜上APP的AICD段可将其限制在胞浆而不能入核。Tip60为分子量约60KDA的组蛋白乙酰转移酶(HTATIP)，可受多种信号的控制进行染色体的重构(remodeling)，这些信号包括：STAT-3(signaltransducerandactivatoroftranscription．3)、CREB及c．myc等。2004年，Rotz等的研究表明：AICD可通过正反馈机制使其自身的前体蛋白A