血管紧张素ⅱ通过jakstat通道上调心肌细胞内酯素表达

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1、河北医科大学硕士学位论文血管紧张素Ⅱ通过JAK/STAT通道上调心肌细胞内酯素表达姓名：吕峰峰申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：李拥军201203中文摘要血管紧张素Ⅱ通过JAK／STAT通道上调心肌细胞内脂素表达摘要目的：随着近年对脂肪组织研究的深入，传统观念中的储能器官的功能得到了更全面的认识。脂肪组织可分泌多种因子，目前发现的脂肪细胞因子有30多种，包括脂联素(adiponectin)、促酰化蛋白(ASP)、肿瘤坏死因子．Ot(TNF．Q)、内脂素(visfatin)、白介素．6(IL．6)、白介素．8(IL．8)、抵抗素(resisti

2、n)、瘦素(1eptin)、网膜素(omentin)、血纤维蛋白溶酶原激活抑制剂(PAI．1)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)等。这些因子不仅可调节机体能量代谢及神经内分泌功能，并能参与机体免疫及炎症反应。很多脂肪细胞因子参与心血管疾病的发生发展，内脂素主要是由内脏脂肪细胞分泌，在脂质含量丰富的巨噬细胞中和急性冠脉病变中高表达。巨噬细胞参与炎症反应，而动脉粥样硬化的形成与炎症、缺氧、不稳定斑块破裂、血管内皮功能紊乱相关，故内脂素有可能作为一个促炎因子参与动脉粥样硬化的形成。有研究显示内脂素可能通过诱导泡沫细胞的形成，促进血管斑块的形成，进而导致动脉粥

3、样硬化。内脂素可以促进血管平滑肌细胞的成熟并能致血管重塑，具有类胰岛素作用，但并不降低胰岛素水平。血浆内脂素水平的升高与心力衰竭、心肌细胞肥大及心肌细胞纤维化过程相关，这为预防及治疗心血管疾病开辟了新的方向。RAAS中主要的活性物质是血管紧张素II(AngII)，可以增强交感神经活性，促进血管收缩、升高血压，进而增强心肌收缩力，加快心室率致心肌细胞反应性增大；AngII可通过刺激成纤维细胞，导致结缔组织生长因子表达增高，导致心肌细胞纤维化。AngII发挥作用需要与细胞膜上的特异性的受体(ATlAT2)结合。ATl受体在各脏器中广泛分布，如肝脏、脑、

4、肺、肾脏和脉管系统。ATl受体由359个氨基酸组成，属于G．蛋白偶联受体家族，人类的ATl受体基因位于3号染色体上。一旦AngII与ATl受体结合，一系列的信号被激活，这样血管紧张素II依照信号激活的顺序，依次发挥它的生理作用，如促进血管内皮细胞增生及血管平滑肌细胞增中文摘要殖，并能促进心肌间质纤维化及心肌细胞肥大。ATl受体活性的调节是高血压、高脂血症、高胰岛素血症等机体功能紊乱的因素之一。ATl受体在血小板中的表达上调，增强TAnglI收缩血管作用。他汀类降脂药的作用是通过下调ATl受体的活性，从而减少AnglI信号转导，减弱TAngII的作用

5、，达到降低血脂、稳定斑块的作用。AT2在成人体内较胚胎组织中明显减少，但在一些机体应激状态下，如心肌梗死、创伤愈合、血管内膜损伤和心衰等过程中，AT2的表达升高。有研究证实内脂素的表达主要与ATl受体的介导密切相关，ATl受体有三个主要通道：蛋白激酶C通路，AKT激酶通路，细胞外信号调节激酶通路，SP600125、U0126和AG490分别是这三个主要通道的特异性阻断剂。在前期试验中证实：心肌细胞是可以表达内脂素的，在10’6mmol／1AnglI的浓度下，作用24ds时，心肌细胞内脂素表达的水平最高。本实验研究在心肌细胞内脂素表达最高的条件下，观

6、察内脂素的表达水平与ATl受体通路的关系。方法：在无菌试验条件下不分性别的取新生2．3天的Sprague．Dawley(SD)-孚L鼠心肌细胞进行原代培养，48小时含血清培养，24小时撤血清培养后，选取生长状态好的细胞随机分为8组：①对照组②10击mol／LAnglI组(重)SP600125组@U0126组(重)AG490组⑥10。6mol／LAnglI+SP600125(Z)10西mol／LAnglI+U0126组⑧10西mol／LAnglI+AG490组。单加阻滞剂组的作用时间为30min；AnglI与阻滞剂共同参与的组作用时间均为24小时，应

7、用RT-PCR和ELISA技术检测心肌细胞中内脂素mRNA和蛋白的表达水平。结果：1在体外，成功培养了SD乳鼠心肌细胞。2加入AnglI作用的组Visfatin—mRNA及蛋白的表达均高于无AnglI作用的组。3SP600125组、AG490组、U0126组和对照组Visfatin．mRNA及蛋白的表达无明显差异。410"6mol／LAnglI+SP600125组、1O。6mol／LAnglI+U0126组、10由mol／LAnglI+AG490组的Visfatin．mRNA及蛋白的表达均低10击mol／LAnglI组。510西mol／LAnglI

8、+AG490组Visfatin．mRNA及蛋白的表达低于10‘6mol／LAngli+SP600125及l06mol／LA