甲氨蝶呤叶酸偶联o-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备及性能研究

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1、重庆大学硕士学位论文甲氨蝶呤/叶酸偶联O--羧甲基壳聚糖纳米粒的制备及性能研究姓名：吴丹君申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：季金苟20120525重庆大学硕士学位论文中文摘要摘要甲氨蝶呤为抗代谢类抗肿瘤药物，在临床上广泛应用于白血病、成骨肉瘤、头颈部肿瘤、肺癌及乳腺癌等的化学治疗，但由于缺乏细胞选择性，一些毒副作用如神经毒性限制了其临床应用。目前，聚合物纳米粒由于其控缓释放药物、延长药物疗效被广泛应用于药物递送。但大多数纳米药物载体通过渗透一保留作用只能被动积累于肿瘤组织，而叶酸受体具有在肿瘤细胞表面过度表达而在正常组织低水平表达的特点，利用叶酸与叶酸

2、受体结合的特异性，将叶酸偶联于纳米粒的表面，可构成受体一配体介导的主动靶向纳米载药系统。壳聚糖作为天然的阳离子碱性多糖，安全无毒，具有较好的生物相容性、生物可降解性和抗肿瘤活性，是一种良好的药物递送载体材料。然而，壳聚糖只能溶于弱酸性溶液中，因此其应用受到一定限制。O一羧甲基壳聚糖作为其羧甲基化的衍生物，水溶性大大增强，并相对于壳聚糖拥有更好的生物相容性和更强的抗菌活性，此外，O．羧甲基壳聚糖可在中性或弱碱性条件下与氯化钙中钙离子交联形成纳米粒，反应pH的提高也有望增大某些酸性药物的包埋量。本实验以D．羧甲基壳聚糖为载体材料，利用叶酸活性酯与o．羧甲基壳聚糖酰

3、化反应以制备叶酸偶联D．羧甲基壳聚糖，并以叶酸偶联壳聚糖作为对照。紫外光谱、红外光谱、1H-NMR核磁共振光谱扫描均验证了叶酸与聚合物的成功偶联。单因素实验考察叶酸偶联D．羧甲基壳聚糖的制备因素，得出其优化工艺为：叶酸活性酯与D．羧甲基壳聚糖的质量比为1：1、反应温度为35℃、反应时间为8h。采用离子交联法，分别以三聚磷酸钠和氯化钙为交联剂与制备的叶酸偶联壳聚糖和叶酸偶联D．羧甲基壳聚糖交联并包埋甲氨蝶呤，以形成对应纳米粒。其中，甲氨蝶呤／叶酸偶联壳聚糖纳米粒的优化工艺为：交联比(三聚磷酸钠／叶酸偶联壳聚糖质量比)1：5、投药比(甲氨蝶呤／叶酸偶联壳聚糖质量比

4、)3：20、叶酸偶联壳聚糖溶液(O．2％，w／v)的pH值为5．0。甲氨蝶呤／叶酸偶联D．羧甲基壳聚糖纳米粒的优化工艺为：叶酸偶联D-羧甲基壳聚糖浓度2mg·mL～，交联比(氯化钙／叶酸偶联D-羧甲基壳聚糖质量比)1：5、投药比(甲氨蝶呤／叶酸偶联D．羧甲基壳聚糖)1：10。制备得到的纳米粒形态圆整，具有良好的稳定性。红外光谱、X射线衍射分析其聚合物与交联剂发生了交联。对比两种纳米粒，发现叶酸偶联D一羧甲基壳聚糖纳米粒相比叶酸偶联壳聚糖纳米粒具有更高的载药量和更小的粒径，因此叶酸偶联0．羧甲基壳聚糖作为甲氨蝶呤的载体相比叶酸偶联壳聚糖具有更大的优势。载药纳米粒

5、的药物体外释放试验中显示甲氨蝶呤具有初期的突释和后期的缓重庆大学硕士学位论文中文摘要慢释放，从不同投药量的纳米粒的体外释放曲线中可以看出，药物的释放速率与药物在纳米粒中的载药量高度相关，载药量大的纳米粒其药物累计释放率比载药小的纳米粒的药物释放率大。此外，叶酸或叶酸．共聚物可从聚合物中断裂并缓慢释放出来，这可能作为潜在的补充解毒剂的作用降低甲氨蝶呤对正常细胞产生的毒性。关键词：壳聚糖，D羧甲基壳聚糖，叶酸，甲氨蝶呤，纳米粒II重庆大学硕士学位论文英文摘要ABSTRACTMethotrexate(MTX、iSafolateantimetabolite．Ithas

6、beenusedinthetreatmentofvariousmalignanciesincludingleukemia，osteosarcoma,headandneckcancer,lungcancer,andbreastcancer．However,becauseofitsnonspecificdrugdelivery,theclinicapplicationofMTXhasbeenlimitedbyitsundesirablesideeffectssuchasneurotoxicity．Polymericnanoparticleshavebeenwide

7、lyusedasthedrugcarriersforthecontrolledreleaseofthedrugs，whichgreatlyimprovethetreatmentefficacy．However,mostnanosizeddmgcarriersCanonlypassivelyaccumulateintumorsitesviatheEPR(enhancedpermeabilityandretention)effect．Folatereceptors(FRs)areknowntobeoverexpressedonthecellmembranesofm

8、anycancercellsbutex