叶酸偶联2-me白蛋白纳米粒的制备及性质的初步研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterPreliminaryStudiesonPreparationandPropertiesofFolate．Conjugated2-MethoxyestradiolAlbuminNanoparticlesByYadanXiaSupervisor：Prof．NanZhangPharmaceuticalAnalysisSchoolofPharmaceuticalSciencesApril，2014原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师

2、的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：戛丑丹日期：如彤年歹月7曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制

3、手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：戛至．丹目期：洲少年5月7日摘要2．甲氧基雌二醇(2．methoxyestradiol，2-ME)是一种甾体激素类化合物，属新型激素类抗肿瘤药物，对快速生长的肿瘤细胞具有相对较高的特异性，且不会对骨髓和造血器官产生毒性。由于2-ME是一种难溶性药物，胃肠道吸收差，血浆消除率快，生物利用度低等特点，限制了其在临床上的开发应用。因此本文以牛血清白蛋白(BSA)作为药物载体，小分子叶酸(FA)

4、作为靶向因子，抗肿瘤药物2．甲氧基雌二醇(2．ME)作为模型药物，构建成以叶酸受体介导的2-ME白蛋白纳米粒肿瘤靶向给药系统(2．ME．FA．BSANPs)，旨在提高2-ME的水溶性和生物利用度，减少给药剂量，降低药物毒副作用。1．2-ME．FA—BSANPs的制备及相关性质的考察。首先采用去溶剂化．化学交联法制备2-ME白蛋白纳米粒(2．ME．BSANPs)，通过单因素考察白蛋白浓度、2-ME浓度、交联剂戊二醛用量、乙醇与水比例、溶液pH等条件，确定了2-ME．BSANPs制备工艺为：BSA浓度为40mg／ml；2-ME浓度为4mg／ml；溶液pH值为1

5、0．0；乙醇与水的比例为3：1。进一步利用叶酸活性酯与白蛋白纳米粒表面活性氨基进行偶联反应，制备叶酸偶联的2-ME白蛋白纳米粒靶向给药系统(2．ME．FA．BSANPs)，使其具有主动靶向作用，并提高白蛋白纳米粒的肿瘤细胞摄取率。测定2-ME．FA．BSANPs平均粒径和电位分别为(217．5+5．1)nlrl和(．37．59a：1．39)mV；平均包封率与载药量分别为(82．50+5．80)％和(7．50-士0．50)％；扫描电镜图显示：2-ME．FA．BSANPs粒径分布均匀，呈球形且表面光滑；体外释药结果显示：原料药2-ME释放较快，在12h内累积释

6、放量达85％左右；相对应的2-ME．FA．BSANPs释放缓慢平稳，在96h内累积释放量达85％左右，表明靶向给药系统具有一定的缓释特性；将靶向制剂制备成冻干粉，经筛选选择3％的蔗糖作为其冻干保护剂：考察稳定性结果显示：在4℃和室温条件下冻干粉可稳定保存6个月，表明该靶向制剂具有较好的稳定性。2．2-ME—FA．BSANPs体外抗肿瘤活性与靶向性的研究。采用MTT法考察靶向给药系统对SMMC．7721肿瘤细胞存活率的影响。在2-ME—FA．BSANPs作用时间24h、48h和72h，最大浓度为40I．tmol／l时，对应的肿瘤细胞抑制率分别为50．58％、

7、68．53％和75．00％，相同条件下2-ME组的肿摘要瘤细胞抑制率分别为25．28％、30．31％和35．37％，结果表明在不同时间、不同浓度作用下，2-ME．FA．BSANPs组对肿瘤细胞的抑制率均高于2-ME组(P

8、，对肿瘤细胞具有较高的靶向作用；细胞周期研究结果表明所制备靶向给药