五环三萜环磷酸酯缓释前药和2-吲哚基环戊烷并吲哚衍生物的设计、合成与活性研究

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1、中国海洋大学博士学位论文五环三萜环磷酸酯缓释前药和2--吲哚基环戊烷并吲哚衍生物的设计、合成与活性研究姓名：孙伟之申请学位级别：博士专业：药物化学指导教师：江涛201206五环三萜环磷酸酯缓释前药和2一吲哚基环戊烷并吲哚衍生物的设计、合成与活性研究摘要一、五环三萜类天然产物在自然界中分布广泛，具有保肝抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗溃疡及抗过敏等多种药理活性，是当前药物研发的热点。但是五环三萜普遍存在体内代谢过快，半衰期过短的缺陷。对五环三萜进行结构改造以维持稳定的血药浓度、延长体内保留时间，是目前学界研究的重点课题之一。而环磷酸酯肝靶向基团有潜在的缓释活性，有制成缓释前药的可能。本论文首次将五

2、环三萜类化合物与环磷酸酯基团连接，设计并合成了一类新型五环三萜环磷酸酯缓释前药。首先以取代苯乙酮为起始原料，经酮酯缩合、还原、硅醚化、缩酮化及手性拆分、酸水解、磷酯化、酯交换等7步反应，得到了甘草次酸、齐墩果酸、熊果酸三类共39个立体专一的五环三萜环磷酸酯衍生物，均为未见文献报道的新化合物；并对关键的酯交换反应进行了研究，确定了最优的碱性试剂为N，N．二异丙基氨基锂，用量为5倍当量，建立了一种有效的合成方法。随后对P16R、P16S、P17R和P17S四个化合物进行了体外释药和体内缓释实验，结果显示前药能够在36h或更长时间内持续释放原药，延长甘草次酸的半衰期和体内保留时间，具有良好的缓

3、释活性，具有进一步研究的价值和较高的成药潜力。二、月橘碱是一种具有抗着床活性和抗肿瘤活性的双吲哚生物碱，其结构改造和药理活性研究是当前研究较多的课题。月橘碱的基本骨架2．吲哚基环戊烷并吲哚是抗肿瘤活性的必需结构，也是合成双吲哚生物碱类化合物的重要中间体，可以通过3．烯基吲哚的立体选择性环二聚反应合成。3一烯基吲哚环二聚反应是一种较新颖的[3+2]环加成反应，目前研究较少，可能成为立体专一的双吲哚生物碱的有效合成方法，具有较高的研究价值。本论文以一系列不同取代基取代的3．烯基吲哚衍生物为原料，通过酸介导的立体选择性环二聚反应，设计并合成了11个含有2一吲哚基环戊烷并吲哚骨架的月橘碱类似物，

4、除YOl外均为未见文献报道的新化合物：并通过测试酸试剂、取代基电性、空间位阻、时间、温度等因素对反应的影响，对3．烯基吲哚的立体选择性环二聚反应进行了深入研究，首先确定了TFA为最优的酸试剂，CH2C12为适合的反应溶剂，并确定了较优的反应条件，随后对反应的影响因素和机理进行了研究，提出了一种分步反应机理，为此类双吲哚生物碱的立体选择性合成提供了一种有效的合成策略；最后对部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试，初步结果显示，Y03、Y06和Y08三个化合物表现出较好的肿瘤细胞增殖抑制活性，具有进一步研究和改造的价值，目前正在进行更深入的活性测试。关键词：五环三萜：环磷酸酯；缓释活性；2．吲哚

5、基环戊烷并吲哚；环二聚反应!Design，synthesis，andsustained—releasepropertyof1，3一cyclicpropanylphosphateesterofpentacyclictdterpenesaⅡd2-indolylcyclopent【易】indolesAbstract1．Pentacyclictrite印enes，whichhaVeawidedistributioninnature，haVeVariouspharnlacologicalactiVities，suchaShepatoprotectiVe，aJlti—in丑猢atoⅨaJlti-tu

6、mor，a11ti．virus，aJlti—ulceraJldanti—allergyactiVi够T11isl(indofnaturalproductisoneofthedmgresearchhotspots．HoweVer，t11equickme协bolism砌VfVDlimitsitsclillicalapplicationasdmgs．Thestructuralmodificationofpentacyclictrite印enesisane虢ctivemethodtoprolongthemeanretentiontime(MRT)aIldmaintainastablebloodc

7、oncentration．1，3一cyclicpropanylphosphateester’aliVer_targetedgroup，hasbeenfoundhavingpotentialsustained—releaSeactiVity．ThisgroupmaybeaJlappropriatemethodtoalterthemetabolismofpentacyclictrite印enes．Inthisthesis，anewcla