cxcr12拮抗剂g31p对顺铂诱导荷瘤小鼠肾损伤模型保护作用的研究

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1、CXCRl／2拮抗剂G31P对顺铂诱导荷瘤小鼠肾损伤模型保护作用的研究计：学位论文：36页表格：3个插图：16幅陈祥雨指导教师：李芳教授申请学位级别：硕士学位论文提交日期：2012年4月学位授予单位：大连医科大学专业名称：免疫学论文答辩日期：2012年5月学位授予日期：2012年6月评阅人：答辩委员会主席：独创性声一煳螋本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大

2、连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：位圃签字目期：2丝L年生月堡日目录一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOQ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6(一)日【I舌⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6(二)材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21(五)结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24三、文献综述⋯OOOOOO⋯⋯⋯⋯OOOOOOOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOOO⋯⋯29(一)综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29(二)参考文献⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33四、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36CXCRl／2拮抗剂G31P对顺铂诱导荷瘤小鼠肾损伤模型保护作用的研究硕士生姓名：指导教师：专业名称：陈祥雨李芳教授免疫学摘要目的：顺铂(Cis．diammin-odichloroplatinum，DDP)是细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床用于治疗卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实

5、体肿瘤。但同时存在肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性等多种毒副反应，尽管顺铂有较强的毒性，但由于良好的治疗效果，依然是最常用的化疗药物之一。顺铂高效抗肿瘤效应和多种毒副作用(尤其是对肾的毒性和损伤)呈剂量依赖性。急性肾功能衰竭(acuterenalfailure，AI江)作为顺铂治疗最严重的并发症pj，研究其发病机制对于增加顺铂的临床应用剂量，提高其抗肿瘤效应是非常重要的。顺铂引起的ARF，与细胞因子，粘附分子及肾组织中炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞浸润相关13’7J。趋化因子是一类重要的细胞因子

6、，在炎症的发生发展中具有重要功能。在炎症早期，中性粒细胞及单核巨噬细胞在CXC趋化因子与其受体CXCRI／CXCR2的作用下到达损伤部位产生免疫应答，释放大量炎症介质，导致损伤进一步加重。本文旨在利用CXCRl／CXCR2拮抗剂—G31P抑制炎症的过度反应，减轻顺铂引起肾损伤，防止损伤的进一步加重，为防治顺铂应用导致的肾损伤提供新思路。方法：昆明鼠，210只，雌性，16—189，随机分为DDP、DDP+G31P、sDDP、G31P、Ca(肿瘤对照组)、Normal(正常对照组)六组。(1)小鼠H22

7、实体瘤模型的建立：DDP、DDP+G31P、sDDP、G31P、Ca组小鼠背部皮下接种H22细胞悬液，每只106。(2)肾损伤模型建立：接种肿瘤第七天，注射顺铂前半小时，DDP+G31P、G31P组小鼠背部皮下注射G31P500}tg／kg，其余各组注射等体积的生理盐水，以后隔天注射。半小时后DDP和DDP+G31P组小鼠，单次腹腔注射顺铂12．5mg／kg；sDDP组，单次腹腔注射顺铂2mg／kg／只；G31P及Ca组小鼠腹腔注射等体积的生理盐水。(3)采集标本：造模后观察记录小鼠一般状态、体重变

8、化。建立。肾损伤模型后4h、8h、12h、24h、48h、72h、21d，每组分别取5只，眼内眦静脉取血，测定血清尿素氮(BUN)和肌酐(SCr)；之后处死小鼠，取双肾测称重，计算肾系数；取部分肾组织提取总mRNA，qPCR检测IL．113、KC、MIP．2mRNA的表达；剥离实体肿瘤，称重，免疫组化检测VEGF．D；分离腹股沟淋巴结，HE染色，检测肿瘤转移情况。结果：(1)血清BUN和SCr：注射DDP后，血清BUN和SCr增高，在48h达到峰值，大剂量DDP最高分