若干分子标志物及临床特征与恶性黑色素瘤预后的多因素相关分析

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文若干分子标志物及临床特征与恶性黑色素瘤预后的多因素相关分析Multivariateregressionanalysisofseveralbio--markersandclinicalcharacteristicsintheprognosisofmalignantmelanoma课题来源：广东省自然科学基金重点项目(NO．10251051501000008)专业名称肿瘤学学位申请人刘静指导教师罗荣城教授答辩委员会主席郭坤元教授答辩委员会成员马冬教授谢德荣教授尤长宣教授吴德华教授论文评阅人谢德荣教授李黎波教授2012年5月1日广州lIIIIII

2、I1111IIIllllY2257667若干分子标志物及临床特征与恶性黑色素瘤预后的多因素相关分析硕士研究生：刘静指导教师：罗荣城教授摘要研究背景：恶性黑色素瘤(malignantmelanomaMM)是由异常黑素细胞过度增生引发的常见皮肤肿瘤，其发病率随人种、地域、种族的不同而有所差异，白种人的发病率远较黑种人高，居住在澳大利亚昆士兰州的白种人其发病率高达17／10万。我国虽属低发地区，但近年来发病率却呈倍数增长，据统计，2000至今每年新发病例约2万人，MM已经成为严重危害我国人民健康的疾病之一。MM多为原发，但长期的色素性皮损恶变为黑色素瘤临床并不少见，外伤、反复摩擦

3、，激光、冷冻、化学腐蚀剂消痣术导致恶变也时有所见。MM可表现为皮肤结节状或辐射性生长病灶。可为棕黄色、棕色、蓝色、桃红色、黑色，正常皮肤纹理消失，边缘可呈锯齿状，病变可呈局部隆起，继发溃疡，渗出出血，疼痛，晚期可出现卫星结节。下列几种情况常提示色素性皮损早期恶变：颜色改变；边缘参差不齐；病灶隆起；短期快速增大；表面不光滑、脱屑、渗液、出血；局部疼痛。近几十年全球MM的发病率持续增加。其在男性恶性疾病中增长最快，在女性中仅次于肺癌，年增长率为3．5％。MM在男性和女性恶性疾病中分别占第5位和第6位，根据死亡风险来说仅次于成人白血病。中位发病年龄为45．55岁。发生MM的高危因

4、素包括明确的家族史，黑色素瘤病史，多发非典型痣或发育不良中文摘要痣和先天基因突变。除外内因，阳光暴晒也可能对黑色素瘤的发生发展起推动作用。皮肤容易被晒伤且皮肤白皙的个体的患病风险更高。然而黑色素瘤也发生于任何人种和未接受过大量阳光暴晒的人群。MM在我国发病率较低，但近年来成倍增长。2000年发病率统计仅为0．2／10万，2005．2007年约为1／10万，每年新发病例约2万人。因此MM已经成为严重危害我国人民健康的疾病之一。我国黑色素瘤发病率增高主要有以下几个原因：(1)滥用雌激素类药物；(2)免陷缺陷；(3)大气污染；(4)化学性皮肤污染；(5)知识缺乏，对该病不够重视。

5、进展期的MM死亡率较高，肿瘤厚度<0．75mm的患者正确治疗后长期存活率可达90．95％，一旦厚度超过4mm，5年生存率有30％左右。目前对进展期MM的进行有效治疗仍相当困难。我国虽为MM的低发地区，但大多数患者确诊时已为时较晚，因此如何对MM进行正确的早期诊断与制定个体化的综合治疗方案是急需解决的问题。澳大利亚国家健康与医学研究理事会(AustralianGovernmentNationflHealthandMedicflResearchCouncilNHMRC)针对MM的诊断更是提出“早期诊断即为挽救生命”的口号。临床上肿瘤呈黑色或黄褐色，亦可呈淡红色，息肉状，基底常较

6、广，大小不等。MM可表现出多种不同的大体及组织学形态。原发性MM常见的组织学类型包括浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑样；少见类型有上皮样，促纤维增生性，恶性无色素痣等。因为上述所有类型可能并无色素，所以这类病例诊断比较困难，免疫组化和细胞遗传学的分析对于MM正确诊断相当重要。在MM诊断中，病理学检查是其确诊甚至分期的最终标准。免疫组化是指导性的检测手段，同时也可用于预后的评判。S．100、HMB45和波型蛋白(Vimenfin)是诊断MM的较特异指标。S．100蛋白是诊断MM的良好标记物，敏感性强，但特异性差，故常与其他标记物合用，如HMB45，94．7％的MM均表

7、达S．100蛋白，其存在于各种类型的黑色素痣和黑色素瘤内。HMB45敏感性不及S100，但其在MM诊断中更具特异性。Vimentin在恶性黑色素瘤中有较高的表达率，有报道Vimentin在皮肤MM的阳性表达率可达100％，但Vimentin对MM缺乏特异性，大多数肉lI硕士学位论文瘤及一些低分化癌也可表达，因此Vimentin要与其他抗体如HMIM5、S．100蛋白结合使用。近年随着分子生物学特征、临床组织学特征和基因突变之间的关系研究不断深入，发现特定类型与特定基因变异相关，新的分类法更有利于临床应用，目前国际上