心肌营养素1在缺氧后适应中对心肌保护作用的探讨

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文心肌营养素1在缺氧后适应中对心肌保护作用的探讨Explorecardiotrophin1inischemicpOstconditioningonmyocardialprotectiveeffects课题来源：自选课题学位申请人赵鑫导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院刘映峰心血管内科科研型硕士第二临床学院2013年3月31日广州硕士学位论文心肌营养素1在缺氧后适应中对心肌保护作用的探讨硕士研究生：赵鑫指导老师：刘映峰摘要随着人们物质生活水平不断提高，不健康的生活方式逐渐增多，威胁人类健康的疾病谱也随之发生改变。近10年来，在我国冠心病发病率增加了

2、2-3倍，急性心肌梗死(AcuteMyocardialInfarction，AMI)发生率增加了2倍以上，冠心病成为继肿瘤和脑血管疾病之后的第三位人类健康杀手。因此，治疗急性心肌梗死、抢救濒危患者的生命就显得尤为重要，而且任务艰巨。目前治疗急性心肌梗死不外乎以下三种方法：经典药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗以及冠状动脉旁路移植术治疗。经过长期的临床观察发现，不论选择哪一种治疗方式，A／vii患者在开通病变血管恢复远端供血以后，心肌梗死面积都进一步扩大，心脏舒张和收缩功能也会发生障碍，或者出现严重的心律失常，甚至导致死亡，这就是心肌缺血再灌注损伤(MyocardialIschemia／

3、ReperfusionInjury，MIRI)现象。所以，缓解心肌再灌注损伤已经成为AMI治疗过程中迫切需要解决的问题。1986年，Murry等提出心肌在经受多次短暂重复心肌缺血再灌注后能够预防或者减轻随后的长时间缺血所致的心肌损伤，即缺血预适应(IschemicPreconditioning，IPC)。随后的临床研究证实了其心肌保护作用，但是因为操作问题和伦理原则导致临床应用受到限制。2003年赵志清等首先发表了关于缺血后适应(IschemicPostcOnditioning，Postcon)的研究报道，证实用缺血再灌注模型，在冠状动脉再灌注开始前进行短暂、重复的开通及关闭，随后

4、可以恢复冠状动脉血流，该措施能够限制心肌梗死的范围、减轻缺血心肌组织水肿摘要和中性粒细胞聚集、改善内皮细胞的功能。因此，Postcon可能成为解决再灌注损伤这一问题的有效的途径之一。Postcon即心肌缺血后再灌注时进行短暂重复的开通及再闭，随后完全恢复血流，其保护机制是一个多因素参与的复杂过程。无论从动物实验模型、临床实验还是细胞实验，Postcon的心肌保护作用都已经得到充分的证明。Postcon的处理方法，由于其时问可预测、操作相对简单，使得其较缺血预适应更适合于l临床治疗，它的应用前景也更为广阔。然而，Postcon通过何种机制减轻MIRI尚无明确结论。随着对缺血后适应研究

5、的不断深入，有许多学者对Postcon的心肌保护机制提出各种假说，如再灌注损伤生存激酶(reperfusioninjurysalvagekinase，RISK)途径(主要由磷脂酰肌醇一3一激酶P13K-Akt和细胞外信号调节激酶ERKl／2构成)，线粒体ATP敏感性K通道(KATP)，以及线粒体通透性转换孔道(mitochondria]permeabilitytransitionpore，mPTP)等等。Postcon心肌保护机制至今尚未被完全阐明，目前公认的机制包括减少氧自由基的产生，抑制线粒体内钙超载和减轻内皮功能失调等被动机制，再灌注损伤生存激酶(reperfusioninj

6、urysalvagekinase，RISK)途径的激活和其他蛋白激酶的产生等主动机制，多数学者认为主动机制在心肌保护中占主要地位。RISK途径主要由促生存激酶磷脂酰肌醇3一激酶-Akt通路(phosphatidylionsitol3-kinase—Akt，P13K—Akt)和促进细胞分裂蛋白激酶(mitogen—aetivatedproteinkinase，MEKl／2)一细胞外信号调节激酶ERKl／2(MEKl／2一ERKl／2)通路构成。Akt是一种丝／苏氨酸蛋白激酶，目前被认为是Postcon的关键酶之一。内皮型氧化亚氮合酶(eNOS)是P13K—Akt途径的主要下游靶点，激

7、活的Akt主要通过促进下游底物如合成酶激酶-3B等的磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括抗凋亡、促细胞生存等功能。Postcon激活了Akt的磷酸化，增加了线粒体通透性转换孔道(IIlPTP)对钙离子超载的抵抗从而发挥保护作用。多数学者认为Postcon无论从主动还是被动渠道的激活均可使细胞的坏死或凋亡情况减轻，因此对于心肌细胞保护因子的研究成为热点。作为心脏靶向的细胞因子心肌营养素1(CT—1)就是其中一员，CT一1是Pennica在1995年首II硕士学位论文次从小