后适应心肌保护的研究进展

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1、后适应心肌保护的研究进展【关键词】后适应；心肌保护；再灌注损伤挽救性激酶；综述[文献类型]早期有效地恢复梗阻冠脉的血流是减小心肌梗死面积和改善病人预后最有效的治疗措施,但再灌注本身诱导致死性再灌注损伤,包括凋亡或坏死,可占最终梗死面积的50%［1］。Murry等［2］提出缺血预适应（IPC）方法,提高器官对持续缺血与再灌注损伤的耐受性,但急性心肌梗死（AMI）事件的不可预知性限制了IPC在临床实践中的应用。2003年,Zhao等［3］在犬左前降动脉阻塞60min后、再灌注开始即刻以3次交替的再灌注/缺血操作,缩小了梗死范围。由此引出了缺血后适应（IPost）的概念：在器官持续性缺血后

2、、再灌注早期,与IPC相似的亚损伤程度再灌注/缺血可以诱导器官保护作用。研究提示IPost与IPC在信号传递机制上相似,包括再灌注损伤挽救性激酶（RISK）途径的激活以及线粒体膜通透性转运孔（mPTP）开放的抑制［4］。就IPost以及与之相关的药物后适应(PPost）和远隔器官后适应（RPost）在心肌保护研究中的进展进行综述。１后适应的内源性保护机制：RISK激活途径1.1G蛋白偶联受体（GPCR）的激活GPCR是细胞表面的跨膜一类受体蛋白,参与了胞外信号的传入过程。IPost诱导产生的腺苷、阿片类物质、缓激肽等多种内源性信号分子,通过配体受体结合的方式激活GPCR,活化其胞内

3、段的酪氨酸激酶,引起后续的激酶级联反应,最终将信号传递给效应细胞器［4］。各种配体与GPCR之间存在交叉反应及全或无的效应,故认为GPCR是多种内源性胞外信号分子的汇合点,并且是IPost发挥保护作用的促动点［5］。1.2RISK级联反应RISK是胞内一群固有的参与维持细胞存活的蛋白激酶,它们以激酶级联反应的形式在心肌再灌注初期被激活,发挥强大的心肌保护作用［6］。其中对PI3KAkt途径和MEK1/2ERK1/2途径的研究较为深入,此外,还有蛋白激酶PKC、PKG、P70s6K,糖原合酶激酶（GSK3β）等。IPost诱导缺血的心肌组织产生的内源性胞外信号分子,通过GPCR启

4、动RISK级联反应途径,激活胞内的上游激酶如PI3KAkt和MEK1/2ERK1/2,进而磷酸化其下游靶分子如内皮源性NO合酶（eNOS）、鸟甘酸环化酶（GC）、PKG、GSKβ、凋亡因子BAX/BAD等,最终将细胞存活信号传递至靶细胞器——线粒体,从而调整心肌细胞的代谢,减少活性氧族（ROS）的释放,激活线粒体外膜上的ATP依赖性钾通道（mKATP）,减轻细胞Ca2+超载并增加线粒体对Ca2+超载的耐受性,抑制线粒体内膜上的通透性转运孔（mPTP）开放,最终抑制线粒体的肿胀和其内部促凋亡介质细胞色素c释放,发挥抗凋亡和抗坏死的作用,改善心肌功能的恢复和临床预后［46］。1.

5、3抑制mPTP开放mPTP是线粒体内膜上的电压依赖性非特异性孔道,其开放是缺血再灌注损伤导致细胞死亡的关键性事件［1］。正常状态下和心肌缺血时,mPTP关闭并阻止小分子物质和水的跨膜移动。但再灌注最初几分钟内,组织复氧使细胞和线粒体代谢骤变,如ROS过度产生、Ca2+超载及pH值恢复等,促使mPTP开放,小分子物质由于渗透压差异进入线粒体基质,致其肿胀、外膜破裂,膜电位丧失,氧化磷酸化中断,失去ATP合成功能,并释放细胞色素c,最终导致细胞的凋亡和坏死［15］。Argaud等［7］发现IPost抑制白兔心肌mPTP的开放,而再灌注早期以环孢素A（CsA）特异性抑制mPTP可以获得与

6、IPost相似的保护作用,且线粒体膜电位检测显示其对Ca2+超载的耐受性增加。Shanmuganathan等［8］再灌注开始时应用mPTP抑制剂,减轻了人心房肌小梁组织和细胞的再灌注损伤。最近Lim等［9］报道,mPTP的关键性成分亲环素D（CYPD）缺陷型小鼠与野生型小鼠相比,对IPC、IPost、二氮嗪、缓激肽以及CsA等多种心肌保护策略产生抵抗,进一步提示了mPTP在IPC和IPost心肌保护中的核心地位,且可能扮演着终末效应靶点的角色。1.4其他机制Cohen等［10］研究发现,再灌注早期一定程度的酸性环境（pH6.9）有利于IPost发挥作用,而碱性缓冲液（pH7.7）快

7、速纠正细胞酸中毒却消除了其效益。由此他们提出了IPost的pH假设：IPost为线粒体提供的O2足以产生ROS,却无法迅速恢复pH值,一方面酸性环境暂时抑制mPTP的开放,另一方面一定量ROS作为信号分子激活胞内RISK,在pH恢复后发挥持续抑制mPTP的作用。这一推断得到了Penna等［１１12］研究的支持,再灌注早期,自由基清除剂N乙酰半光氨酸（NAC）或2丙巯酰甘氨酸（2MPG)消除了IPost的心肌保护效应,而再灌注后期给予却无影响,提示一