他克莫司固体脂质纳米粒制备及理化性质研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文他克莫司固体脂质纳米粒制备及理化性质研究PreparationandcharacterizatiIcInoftaerolimus-ioadedsolidlipidDlnanoDart‘i‘c’lesID课题来源：广东省自然科学基金专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员皮肤病与性病学王瑞华张堂德教授孙乐栋教授李其林教授杨慧兰教授杨斌教授邓列华教授朱慧兰教授论文评阅人邱贤文教授杨文林教授2012年05月06日广州硕士学位论文他克莫司固体脂质纳米粒制备及理化性质研究硕士研究生：王瑞华指导教师：张堂德教授；孙乐栋教授摘要研究背景

2、他克莫司(taerolimus，Tac，FK506，商品名Prograf,普乐可复)是疏水性、中性大环内酯类新型免疫抑制剂，由日本藤泽(Fujisawa)$lJ药公司于1984年首次从链霉菌肉汤培养基中分离得到，目前已能全合成。它的作用机制和环孢素相似，都是通过阻断T细胞受体介导的信号传导途径发挥作用，但免疫抑制方面是环孢素的10．100倍。由于它的分子量相对较小，可以穿透表皮屏障，为避免全身不良反应的发生，已制成外用制剂治疗各种免疫性和炎性皮肤病。在日本，1999年0．1％他克莫司软膏就被批准使用。在2000年7月，在加拿大NDS公司进行了III期临床试验。美国FDA

3、在2000年12月首次通过局部外用0．1％他克莫司软膏治疗成年人中重度特应性皮炎(AD)，使用0．03％他克莫司治疗大于2岁的儿童和需要长时间间歇治疗的患者。2005年6月他克莫司软膏在中国上市，用于治疗多种皮肤疾病。外用他克莫司治疗特应性皮炎和其他T细胞介导的皮肤病具有良好的效果，并且没有外用糖皮质激素样的不良反应，深受皮肤科医师信赖。外用他克莫司常见的局部不良反应：烧灼感是最常见的不良反应，0．1％的他克莫司软膏发生率为31％一61％；0．03％浓度的他克莫司软膏约为33％．45％，个别患者用药后可以引起过敏性接触性皮炎、酒渣鼻样肉芽肿性发疹、Kaposi水痘样疹、

4、病毒性疣等。口服他克莫司是肝、肾移植的一线药物，常见的不良反摘要应有肾毒性和神经毒性，此外还有高血压、糖尿病、肥厚性心肌病、急性造血功能停滞、免疫过度抑制、颅内感染，以及恶心、呕吐、低磷血症、多尿症、高脂血症、感觉异常、视力障碍、皮肤异常等症状。但绝大多数外用他克莫司的病人不太可能出现像移植病人那样的高水平的系统暴露，仅有少数病人可能会出现低水平的系统暴露，AD是安全性研究最多的疾病，虽然随着治疗受累面积的增大，系统吸收也会增加，但是随着皮肤炎症和屏障功能的改善，他克莫司的吸收量也会随之减少，这可能是外用他克莫司不易产生系统性损害的一个原因。但基于Tac具有较强的免疫抑

5、制作用和潜在的系统暴露问题，Tac长期使用的安全性问题倍受人们关注。由于缺乏长期安全性的资料和存在致癌的潜在风险，美国FDA要求外用他克莫司在包装上加黑框警告，这是FDA关于药物副作用最严厉的警告。根据Becket等病例报告和文献复习，在外用他克莫司使用者中，有19例出现癌症，包括16例成年和3例儿童(小于16岁)。肿瘤出现的时间在外用他克莫司治疗后的21．790天。肿瘤的类型9例为淋巴瘤，lO例为皮肤肿瘤，包括鳞状细胞癌、皮肤肉瘤和恶性黑色素瘤，大多数皮肤肿瘤发生在使用药物的区域，肿瘤的发生和局部使用此药的持续时间和剂量有关。理论上，使用此药的时间越长，系统暴露(血药

6、浓度)累积水平越高，肿瘤发生的机会就越大。固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，它是以固态的天然或合成的类脂如三酰甘油、卵磷脂等为载体，将药物包裹在类脂核中经不同方法制成的粒径在10-'--1000nm之间的固态胶粒给药体系。药物由于被包封于SLN的生理相容耐受性好的固体脂质骨架中，从而实现了更好的控释和缓释效果。制备纳米粒的材料较多，大致可分为聚合物和脂质材料，前者制成的纳米粒称为聚合物纳米粒(polymericnanoparticles)，后者称为固体脂质纳米粒(solidlipi

7、dnanoparticles，SLN)。固体脂质纳米粒的优点有：(1>降低副作用，减少对局部应用的刺激性；(2)可同时增溶不同脂溶性的药物；(3)降低毒性和溶血作用；(4)药物分散性好，有利于吸收，提H硕士学位论文高生物利用度等优点。目前常用的固体脂质纳米粒制备方法有高压均质法、超声分散法、微乳法和溶剂挥发法等。而与这些方法相比，乳化蒸发法制备固体脂质纳米粒具有所用设备简单、操作简便、适合工业化生产、制得的固体脂质纳米粒粒径大小均匀和有较高的可重复性等优点，且无需均乳或超声等高能乳化』过程，即实现了低能乳化，因此是一种值得推广应用的制各方