冠心病相关基因的数据库构建及分子网络分析

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1、华中科技大学博士学位论文冠心病相关基因的数据库构建及分子网络分析姓名：刘辉申请学位级别：博士专业：生物化学与分子生物学指导教师：王擎;郭安源2011-05华中科技大学博士学位论文摘要冠心病（CoronaryArteryDisease,CAD）是受多种环境因素和遗传因素影响的复杂性疾病，已经成为威胁人类健康和生命的主要杀手，在全球死因排行榜中名列前茅。研究冠心病相关基因是理解其病因和发病机制的关键所在，主要的实验研究方法有家系连锁分析、候选基因关联分析和全基因组关联分析。多年来，人们利用这些方法研究发现了大量冠心病候选基因，这些基因涉及脂质代谢、血栓形成、肾素-血管紧张素系统、炎症和免疫、内

2、皮结构和功能、细胞外基质重塑、糖代谢、氧化-抗氧化、同型半胱氨酸代谢、血管平滑肌增殖、性激素等多种功能和过程。然而，现在利用上述方法发现冠心病新基因的难度越来越大，而且这些单个候选基因参与冠心病的发生发展调控机制尚不明确。本项目充分整理已有的各种冠心病相关基因信息，利用生物信息学和系统生物学的思想，尝试用一种新的方法，从系统的角度研究冠心病。首先，本项目通过文献阅读的方式，从2000多篇文献中收集到318个冠心病相关基因及其实验数据，以MySQL数据库系统储存和管理这些数据，并开发了方便易用的动态数据库网站CADgene（http://www.bioguo.org/CADgene），用于免

3、费共享收集整理的冠心病相关基因数据。在数据库中，这些已报道的冠心病基因按其所参与的功能或过程被分为12类，方便用户理解其与冠心病的关联。并且，每个基因，除了提供其在文献中描述的与冠心病相关的详细证据信息外，还进一步做了详细的基因注释，包括其基本信息、GeneOntology注释信息、KEGG信息和蛋白质相互作用信息等。CADgene既是对已有研究结果的归纳和整理，也为冠心病研究领域提供了一个有用的数据库资源。其次，本项目利用多种生物信息学手段，以蛋白质相互作用（PPI）分析（数据取自BioGRID和HPRD）、pathway分析（数据取自KEGG和Biocarta）等方法，对CADgene

4、数据库中收集的318个基因进行以下系统研究：第一步，本研究设计了一套程序，以CADgene数据库中的318个基因为诱饵，利用PPI分析、pathway分析、STRING分析以及PathwayStudio分析，并进行多轮I华中科技大学博士学位论文迭代，几乎遍历人基因组中所有的基因，最后捕获了与初始诱饵基因有关联性的752个基因。第二步，本研究定义“两个蛋白质同在一个pathway且有蛋白质相互作用”为P关系，以此为限定条件，利用矩阵分析，从捕获的752个基因中筛选了360个至少与一个CADgene中的基因有P关系的基因。第三步，从P关系角度，对筛选到的360个和CADgene数据库中的318

5、个基因进行分子网络分析。初步揭示了这些基因形成的网络的拓扑结构，如三个层次、四个部分和七个模块等，根据所得到的网络，易于得知每个基因所处的分子网络环境，进而探究其在CAD进程中的功能。而且在此基础上，本研究进一步从360个基因中筛选到179个在功能上与CAD进程密切相关的基因，如小窝蛋白CAV1、LDL受体接头蛋白LDLRAP1、NADPH氧化酶亚基（NOX1、CYBB）等。本项目是利用生物信息学方法进行冠心病基因研究的第一次尝试，尽管有一些不足，但以上这些结果初步显示本项目设计的系统方法的功效，也给我们利用这种方法继续深入研究树立了信心、积累了数据和经验。关键词：冠心病复杂性疾病基因数据

6、库分子网络分析II华中科技大学博士学位论文AbstractCoronaryarterydisease(CAD)isacomplex,multifactorialdiseaseandaleadingcauseofmortalityworldwide.Overthepastdecades,greateffortshavebeenmadetoelucidatetheunderlyinggeneticbasisofCADandmassivedatahavebeenaccumulated.Therearemainlythreetypesofmethodsusedtostudythegeneticso

7、fCAD,includinglinkageanalysisandpositionalcloning,candidategeneassociationstudyandgenomewideassociationstudy(GWAS).Usingthesemethod,manygenesinvolvedindifferentmolecularprocessesandpathways,suchaslipidandlipoprot