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1、葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束口腔速溶膜制备、表征与抗肿瘤活性探究［收稿日期］2014-01-17［基金项目］北京市自然科学基金项目(7122176)；教育部归国人员启动基金项目(20101561)；国家''重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09J13109-06C)［通信作者］*韩晋，Tel:(0791)66933225,E-mail：hanjin302emba@163.com；*袁海龙，Tel:(0791)66933367,E-mail：yhlpharm@126・com［作者简介］于超，硕士研究生，E-ma
2、il:yuchao881028@sina.com.cn［摘要］该研究制备了葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束的口腔溶吸膜，考察了葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束利用口腔速吸膜固化前后的包封率、粒径、Zeta电位、多分散性系数、膜剂的外观形态、崩解时限以及葫芦素B在小鼠的体内药效学性质。该研究中制备的速溶膜外观呈均匀的淡黄色，可以在30s内完全崩解，固化后的葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束在室温下储存120d后，包封率、粒径、Zeta电位和多分散性系数分别是(43.36±2.12)%,(108.82±5.28)nm,(-34.18±1
3、.07)mV,0.088±0.012；未固化的葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束则分别是(41.26±2.22)%,(181.82±4.48)nm,(-30.67±0.81)mV,0.092±0.012o包封在磷脂胆酸盐混合胶束后，葫芦素B溶解度明显提升。相较于葫芦素B混悬液，包封在磷脂胆酸盐混合胶束中葫芦素B对肿瘤细胞的生长抑制率明显提升。利用口腔速溶膜固化前后葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束对小鼠肿瘤的抑制率没有明显改变，分别是(93.17±0.43)%,(93.24±0.21)%。实验结果说明说磷脂胆酸盐混合胶束可以有效
4、提高葫芦素B在小鼠体内的抗肿瘤活性，利用口腔速吸膜固化后胶束稳定性明显提高且葫芦素B的药效学性质没有明显改变。［关键词］难溶性药物；葫芦素B；胶束；口腔速溶膜；固化；药效学葫芦素B(cucurbitacinB,CU)是一种从葫芦科等植物中分离得到的极具潜力的抗肿瘤活性物质。但CU不溶于水，口服吸收不佳，且对胃肠道有刺激作用［1］。本研究利用磷脂胆酸盐混合胶束(sodiumdeoxycholate/phospholipidmixedmicelles,SDC/PL-MMs)增大CU的溶解度，提高胃肠道中的吸收，并可降
5、低对胃肠道的刺激，是一种理想的载药系统［2-5］o但SDC/PL-MMs是液体制剂，长期储存胶束颗粒容易聚集沉降，故需固化。口腔速溶膜是一种与口腔速崩片相似的给药系统，但制备更简单、经济。难溶性药物制成口腔速溶膜存在载药量不均一的问题［6］。口腔速溶膜和SDC/PL-MMs2种剂型结合可以使2种剂型优势互补。本研究探讨了结合使用2种剂型对CU在小鼠体内抗肿瘤活性的提高以及综合使用时制剂的稳定性。1材料超声仪（KQ-100E,昆山市超声仪器有限公司）；磁力搅拌器（85-2,常州国华仪器有限公司）；Zeta粒度仪（3
6、000SH,英国马尔文仪器有限公司）;透射电镜（TecnaiG2F30,荷兰FEI公司）;高效液相色谱仪（LC-20A泵，SPD-20A检测器，日本岛津公司）葫芦素B（质量分数＞60%,南京泽朗医药科技有限公司）;5-氟尿"密噪注射液（5-FU,西安海欣制药有限公司）；磷脂（质量分数＞95%,上海爱康精细化工有限公司）；去氧胆酸钠（上海研生生化试剂有限公司）；释丙甲基纤维素（HPMC,K-50,安徽山河药用辅料股份有限公司）；低取代龛丙基纤维素（L-HPC,HL-21,上海昌为医药辅料技术有限公司）；微晶纤维素（
7、MCC,西安北方惠安精细化工有限公司）；PEG400（辽阳华兴药用辅料厂）；高效液相色谱用甲醇为色谱纯甲醇（美国Promptar公司）；其他试剂均为分析纯。昆明小鼠，雄性，18〜20g,北京军事医学科学院动物实验中心提供，动物合格证号SCXK-（军）2012-0004o2方法2.1CU-SDC/PL-MMs的制备0.74g磷脂用20mL乙醇溶解后，在氮气下吹干大部分有机溶剂，再常温置于真空干燥箱中除去微量的有机溶剂，即制成脂膜。之后用lOOmLPBS(pH7.4)将0.62g脱氧胆酸钠溶解制成胆盐溶液，将脂膜与胆
8、盐溶液在45"水浴中超声混合45min,即得澄清透明的空白SDC/PL-MMso之后将过量的CU添加到空白SDC/PL-MMs溶液中，以氮气密封，使用磁力搅拌器在室温下搅拌24h后，用0.45口m微孔滤膜过滤除去多余药物粉末即得CU-SDC/PL-MMs[7]o2.2CU-SDC/PL-MMs速溶膜的制备将4.02gHPMC加入40mL的CU-SDC/PL-MMs溶液中，
