骨髓间充质干细胞在骨髓衰竭小鼠体内的归巢及疗效观察

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文骨髓间充质干细胞在骨髓衰竭小鼠体内的归巢及疗效观察TheStudyofHomingandTherapyofBone-marrowedMesenchymaiStemCellsinaMouseModelofT’-’1hlI1n‘‘lmmune-medlatedB0neMarrow量I’ailure课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员内科学王洋肖扬教授刘启发教授林东军教授许多荣教授王顺清教授蒋祖军副教授论文评阅人孙竞教授陈嘉榆教授2012年5月15日广州⋯IIIIIIIIIIIIIIIIlY2257310硕士学位论文骨髓间充

2、质干细胞在骨髓衰竭小鼠体内的归巢及疗效观察硕士研究生：王洋指导教师：肖扬教授摘要研究背景和目的：在我国，因各种原因导致的骨髓造血功能障碍性疾病比较常见。近年随着环境污染的加剧，各类电子设备的普及以及室内装修的复杂化，这类疾病的患者的数量有明显的上升，成为严重威胁生命的疾病。骨髓衰竭综合征(Bonemarrowfailuresyndromes，BMFS)是一组源于造血干细胞水平损伤的骨髓衰竭疾病，累及血细胞一系或多系。骨髓衰竭性疾病包括先天遗传性和获得性两大类。遗传性骨髓衰竭综合征因骨髓造血干细胞增殖、分化障碍及造血微环境异常所致，是以骨髓衰竭、癌症倾向及先天畸形为表现的一组疾病，可表

3、现为全血细胞减少，如范可尼贫血(FA)，先天性角化不良(DC)，Shwachman—Diamond综合征(SDS)，也可表现为单系细胞减少，如先天性巨核细胞性发育不良血小板减少(CAMT)，Diamond-Blackfan贫血(DBA)；获得性骨髓衰竭疾病由后天细胞免疫紊乱造血微环境异常、造血细胞生长因子分泌异常引起，其中以获得性再生障碍性贫卓(Aplasticanemia，AA，简称再障)最常见。再障是血液系统常见的疾病，是由多种病因、多种发病机理引起的骨髓造血功能衰竭的一种综合病症，基本病变为骨髓造血干细胞及造血微环境损伤，免疫功能紊乱，骨髓脂肪化，红髓容量减少，导致造血功能衰竭

4、，外周血全血细胞减少，继发严重感染、出血和贫血而危及患者生命。再障成为困扰医疗界的一大难题，骨髓移植是治疗再障首选措施，但由于受年龄及来源限制，免疫中文摘要抑制剂和雄激素类药物，存在副作用大复发率高的问题。目前对免疫抑制治疗无效或复发的患者尚缺乏有效治疗方法，临床上亟待探索新的治疗手段。间充质干细胞(Mesenchymalstemcells，MSCs)是一种具有多分化潜能的非造血干细胞，为中胚层来源的多能干细胞，主要存在于全身结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富。骨髓间充质干细胞(Bonemarrowmesenchymalstemcells，BMSCs)具有多向分化的潜力，

5、获取方便，易于分离培养和鉴定、旁分泌效应、促进血管生成、免疫调节和免疫耐受功能等优点，因其不涉及伦理道德问题，被认为是最有希望用于治疗多种疾病的干细胞。BMSCs是构成骨髓微环境的重要组成成分，主要功能是参与造血干细胞的生存和分化，维持造血微环境，不仅可表达多种造血细胞因子，具有支持造血功能，还具有免疫调节的特性。从患者的BMSCs存在质和量的异常，其造血支持和免疫调节存在缺陷。BMSCs因具有支持造血及免疫调节的双重作用，在骨髓衰竭疾病的细胞治疗中可能发挥重要作用。BMSCs本身具有较低的免疫原性，且具有可移植性，异基因BMSCs不但可以进入受体体内，而且可在体内较长期存在。BMS

6、Cs归巢是指自体的或外源性的BMSCs在多种因素的作用下穿过内皮细胞定向迁移至靶向组织血管并定植的过程。因其具有多器官归巢、优先定位于受损伤靶器官、参与细胞分化及免疫调节等特点，已被广泛应用于a110—HSCT后GVHD的预防与治疗、器官移植后排斥反应的预防以及组织工程及各种自身免疫性疾病的治疗等方面。目前有关BMSCs在体内存活及归巢的机制尚未明确，已开展的动物实验研究中BMSCs的输注量、途径、移植模型的建立等方面均存在明显差异，从而导致BMSCs在体内分布不同，严重影响BMSCs的临床应用。但目前有关静脉输注BMSCs在骨髓衰竭模型体内归巢与分布的研究较少，其发挥治疗作用的具体

7、机制尚不清楚。因此本实验在成功分离纯化、传代培养和扩增小鼠BMSCs的基础上，以免疫介导的骨髓衰竭模型为基础，观察静脉输注同种异体BMSCs对骨髓衰竭小鼠模型的治疗效果，并应用亲脂性膜荧光染料氯甲基苯甲酰氨(CM．Dil)标记BMSCs，探讨BMSCs是否在同基因正常小鼠与骨髓衰竭模型中的归巢及迁移方面存在的差异。n硕士学位论文本研究包括三部分内容：小鼠BMSCs的分离、培养及鉴定；BMSCs对骨髓衰竭模型造血和免疫功能的影响；BMSCs在骨髓衰竭小鼠体内