红景天苷对aβ1~40所致ad模型大鼠认知障碍的干预作用及其机制研究

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1、河北医科大学博士学位论文红景天苷对Aβ1～40所致AD模型大鼠认知障碍的干预作用及其机制研究姓名：张佳申请学位级别：博士专业：神经病学指导教师：柴锡庆201204中文摘要红景天苷对A13l～-lo所致AD模型大鼠认知障碍的干预作用及其机制研究摘要阿尔兹海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是一种以渐进性记忆减退、认知障碍及人格改变为主要临床特征的中枢神经系统退行性变性疾病。AD的病因复杂，至今尚未完全明了。人们提出了诸多假说，如淀粉级联学说、tau蛋白异常修饰学说、胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基

2、与凋亡学说、兴奋性氨基酸毒性学说和基因突变学说等，但均不能完全解释AD的发病机理。随着研究的不断深入，人们逐渐意识到氧化应激、炎症这些人体内广泛存在的反应与AD的发病有着密不可分的联系。大量研究证实，p淀粉样蛋白(p．amyloidpeptides，A13)在脑内的异常代谢和沉积是AD发病的中心环节。在A13*I]激下小胶质细胞的活化、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reducednicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH)氧化酶的激活、大量活性氧(reativeoxyge

3、nspecies．ROS)的生成、有害自由基的产生、核因子．1(B(nuctearfactor-v．B，NF．KB)的激活、肿瘤坏死因子．a(tumornecrosisfactor．O【，TNF．cc)及诱导型一氧化氮合酶(inducednitricoxidesynthase，iNOS)等各种促炎因子的释放，都直接或间接导致了神经系统的损伤。越来越多的研究发现，在A13引起的一系列神经毒性作用导致神经细胞功能紊乱和死亡，并引发痴呆的进程中，脑内慢性炎症、氧化应激机制起着重要的作用。抗炎、抗氧化已成为防治AD的重要策略之

4、一。高原红景天为景天科红景天属(Rhodiola)植物，为我国传统的名贵藏药材。现代研究表明红景天在抗氧化损伤、清除自由基和促进细胞代谫}、增强细胞活力等方面有独特功效。近年来，红景天在增强脑功能、提高记忆力方面的作用逐渐受到重视。动物实验亦表明，其在痴呆相关领域的治疗上可能具有较好的应用前景。但红景天苷作为红景天的主要有效单体，其能否对抗Ap产生的神经损伤，能否改善AD所致认知障碍以及通过何种具体机制发挥作用迄今尚无系统深入的研究。接受Ap海马内注射的大鼠，是较为成熟的AD模型，由于其较好地模中文摘要拟了Ap在脑内沉

5、积的病理过程，较其他模型更为接近真实AD的进程。本研究通过建立Ap诱导的AD动物模型，首次从行为学改变、代谢产物生成、酶学活性变化、蛋白表达激活、基因转录调控等多个层次上，较为系统地观察了红景天苷对Apl~40所致AD模型大鼠认知功能障碍的干预作用及其信号转导机制。1红景天苷对ApI~40所致AD模型大鼠认知障碍的干预作用目的：建立Ap卜40诱导的AD动物模型，观察红景天苷对AD卜40所致认知障碍的干预作用。方法：ApI~40海马内注射制备AD大鼠模型，术后用不同剂量红景天苷(25mg。kg～、50mg’kg一、75m

6、g‘kg叫)及石杉碱甲(O．05mg·kg叫)分别灌胃治疗，每日1次共21目。自第17目开始，经Morris水迷宫评测大鼠学习记忆能力，历时5曰。数据用2+s表示，用SPSS统计分析软件进行统计学分析，组问资料应用重复测量的多因素方差分析，计数资料采用非参数的秩和检验，P<0．05为有显著性差异。结果：(1)定位航行实验中，在测试的5日(d1～d5)内所有大鼠的逃避潜伏期都呈缩短趋势。AD模型组较假手术组逃避潜伏期明显延长(P<0．01)。红景天苷25mg·kg一组逃避潜伏期均值较模型组有所下降，但dl、d2及d5差异

7、均未达统计学显著性(P>0．05)。红景天苷50mg·kg_组及75mg·kg叫组逃避潜伏期各d均较模型组明显缩短(P

8、得到改善，其中尤以红景天苷50mg’kg“组、75mg·kg“组及石杉碱甲组改善较为显著。(2)空间探索实验中，与假手术组相比，AD模型组大鼠在原平台所在象限搜索时间所占比值明显降低(JD