蛋白磷酸酶抑制剂(pp1-12)对心肌梗死大鼠心室重塑及心功能的影响

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1、南开大学硕士学位论文蛋白磷酸酶抑制剂（PP1--12)对心肌梗死大鼠心室重塑及心功能的影响姓名：何云云申请学位级别：硕士专业：临床医学指导教师：何昆仑2012-05一±塞垫至———————————————————————————————————————————————————————————一。中文摘要研究背景与目的：细胞凋亡在心肌梗死后心室重塑和心力衰竭中发挥着重要的作用。针对心肌细胞凋亡制定治疗策略，将有助于抑制心室重塑，改善心功能。内质网应激通路是细胞凋亡的重要途径，蛋白磷酸酶抑制剂PPl—12能够使关键调控因子eIF．2a处于持续磷酸化状态，在翻译水平抑制蛋白质的合成，减轻内质网负荷，

2、抑制细胞凋亡。本实验将利用大鼠心肌梗死模型，评价PPl-12对心梗后心室重塑和心功能的影响，并探讨其作用机制。方法：结扎雄性SD大鼠冠状动脉前降支建立心肌梗死模型，24h内存活大鼠随机分为六组：①阴性对照组(生理盐水，NS组)；②溶剂对照组(Vehicle组)；@PPl·12低浓度组(1m班∥d，PPl．12．1组)；④中浓度组(3m眺Nd，PPl．12．3组)；⑤高浓度组(10m删d，PPl—12．10组)；⑥阳性对照组(培哚普利2m眺Nd，Pefindopfil组)。另设假手术组(Sh锄组)，即仅在心脏相同位置穿线而不结扎，其余操作均同手术组。术后24小时开始连续给药4周，超声心动图测量左

3、室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、射血分数(EF)以及短轴缩短率(FS)等参数；血流动力学测定左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力最大上升和下降速率(士dp／dtm。。)等。心脏取出后测量左心室质量指数(LVWI)；HE和Masson染色观察心肌病理形态学；TUNEL染色检测心肌细胞凋亡水平；免疫组织化学方法测定CHOP、Caspase．12、Bcl．2及Bax等蛋白的表达水平。结果：(1)与Sh锄组相比，心肌梗死28d后，NS和Vehicle组的LVEDD、LVESD、LvWI、胶原容积分数(CVF)以及LVEDP等显著升高，EF、FS、土

4、dp／dtma。等显著下降，而药物干预组各项指标均有不同程度的改善，以PPl—12．10和培哚普利组改善最为显著。(2)与Sh锄组相比，心肌梗死28d后，非梗死区心肌细胞凋亡增加，药物干预组细胞凋亡均明显减少，PPl．12具有剂量依赖性，其中在10mg瓜∥d时降低较培哚普利组显著(P

5、：(1)PPl．12可以明显抑制心肌梗死后心室重塑，改善心功能，其机制可能与减少胶原沉积，抑制内质网应激途径相关心肌细胞凋亡有关。(2)血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利改善心功能的作用在一定程度上可能是通过抑制内质网应激途径相关细胞凋亡实现的。关键词：心室重塑；一t5功能；细胞凋亡；内质网应激；PPl-12AbstractBackgroundandObjectives：Myocardialapoptosishasbeenshowntoplayanimportantroleinthecardiacremodelingandheartfailureaftermyocardialinfarction．

6、Therefore，inhibitingcardiamyoeyteapoptosiscanreducecardiacremodelingandimproveheartfunction．Theendoplasmicreticulumstress(ERS)pathwayisarecentlydiscoveredapproachofapoptosis．PPl—12，aproteinphosphatase一1inhibitor,couldmaintainselF2ainahyperphosphorylatedstateandarreststhegeneralsynthesisofproteins，wh

7、ichreducestheloadofnascentproteinstotheERandtherebyrescuescellsfromapoptosis．Inthestudy,wewilltesttheeffectofPP1-12ontheventricularremodelingandheartfunctionpostmyocardialinfarction．Methods：MIinmaleSD