中期因子对大鼠心肌梗死后心室重塑的影响

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1、前言随着溶栓和介入技术的发展，急性心肌梗死(AMI)患者死亡率呈下降趋势，大量患者进入AMI后的恢复期；在此期间，心脏出现心室重塑，即心室扩大、心脏功能进行性恶化，直至出现心力衰竭，给患者的预后带来了严重的危害。心室重塑是心力衰竭发生、发展的基本病理机制，也是远期心因性死亡危险因素之一Ⅲ。心肌梗死后心室重塑是指心肌梗死后部分心肌缺血坏死，导致心肌功能发生障碍，左室腔血液不能有效排空，心室壁在收缩与舒张期所受到的室壁应力增加，引起心室扩张，心室构型的变化乜’1引。人为地将其分为早期重塑(梗死后72tJ、时之内)与晚期重塑(72d、时之后

2、)n引。心室重塑的早期及晚期的病理生理改变包括：心肌细胞缺血坏死、细胞凋亡、心肌肥厚；胶原纤维网、细胞外基质发生的一系列变化；及参与其过程的神经体液因素的调控，以及一些酶类的激活等口’191。因此减少凋亡及坏死的心肌细胞、挽救缺血心肌、改变胶原的分布、增加梗死区域及周边区域的新生血管，可以改善缺血心肌的微循环，减少梗死面积、提高心脏功能、改善患者的预后。在细胞外基质和细胞表面中，有许多对葡胺聚糖肝素和硫酸肝素具有高度亲和力的多肽，例如：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等，这些物质统称为肝素结合生长因子。中期因

3、子(MIDKINE，MK)是一种13KDa的分泌型碱性肝素结合生长因子，是1988年日本学者Kadomatsu等运用差异杂交的方法从视磺酸诱导的小鼠胚胎肿瘤中分化出的一种蛋白质，富含碱性氨基酸和半胱氨酸H1。Ⅷ(在体内的分布随胚胎的发育而变化，在胚胎发育的早期到中期阶段，在多种组织中强烈表达，此阶段以后，表达逐渐的减少且局限化；到出生时，在正常的个体体内只有在肾脏表达H一3。因此，人们将这种新的基因产物命名为中期因子，是妊娠中期(midgestation)和肾脏(kidney)的缩写。MI(基因在不同种属问是高度保守的，大鼠的MI(与

4、人类的Ⅷ(有90％以上的同源性，因此人类的Ml(在动物实验中展示出对大鼠的显著物学效果∞1。Ⅷ(有多种生物学活性，可以促进神经突生长，胚胎神经细胞的存活、生长发育及成熟，保护神经细胞，促进神经损伤后的修复和再生，促炎症细胞的迁移，抗肿瘤细胞凋亡及促肿瘤血管新生∞，7

5、。中期因子在肿瘤的早期和晚期阶段强烈的表达参与了致癌作用和肿瘤的进展障’7

6、。研究证实：MK参与肿瘤的进展与MAPK信号转导途径有关，并且此转导途径是Ml(促肿瘤血管新生、抗肿瘤细胞凋亡共同的信号传递途径隋，引；有研究表明：MK的保护神经细胞、促进神经突生长的行为也有MA

7、PK信号转导途径参与嵋7

8、。近年来有证据表明，肝脏、心脏等成熟器官在压力负荷下会诱导MK的表达，并发挥生物学作用n0’n】。HoribaM实验组研究MK在急性心梗后的大鼠心脏中表达增多，且在心肌缺血／再灌注损伤后急性阶段(6-8h)中以减少细胞凋亡起心肌保护作用u2

9、。HiroharuTakenaka等n31给予大鼠外源性的MK，表明MK可以促进心梗周围区域的血管新生。MK能减少心肌缺血／再灌注损伤后急性阶段心肌细胞凋亡、增加梗死周边区域的血管新生来对心梗后心室重塑产生保护作用，但Ml(产生保护作用的机制目前鲜见报道。，出耍匡叠盔堂亟

10、±堂焦迨塞在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinase，MAPK)信号传递途径起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等u4，151。ERK是MAPK家族的一员，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、内皮细胞骨架的构建、细胞凋亡等多种生物学反应n司。MI(对心室重塑保护作用与ERK是否存在某些联系，目前鲜见报道。本课题通过结扎左冠脉前降支建立大鼠急性心肌梗死模型，通过心内直接注射给药，观察外源性的Ⅶ(对心梗后的心室重塑的作

11、用；并且为进一步研究其作用机制，本实验观察P-ERKl蛋白表达情况，探究MK对心梗后心室重塑的作用机制，为研究Ⅷ(对心室重塑作用的分子机制提供新思路，亦为临床治疗冠心病缺血损伤提供新的治疗方向，具有重要的理论意义及临床价值。2材料与方法1．1重要的实验器材与试剂1．1．1重要的实验器材手术器械(山西医科大学生理教研室提供)；动物呼吸机(HX一300动物呼吸机，成都泰盟科技有限公司)；心电图机(成都泰盟科技有限公司)；生理记录仪(BL-420F生物机能实验系统，成都泰盟科技有限公司)；微量进样器(10uL，上海安亭微量进样器厂)；高压修

12、复仪(YXa_1S—SII全自动立式电热压力蒸汽灭菌器；上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；混合器(SK一2型快速混合器；江苏保庆分析设备厂；转速：2900r／min)；离心机(型号：TGL-16B；上海安亭科学仪器厂制造