低浓度苯系物接触人群遗传损伤分子标志物研究

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2、（1）应用职业流行病学方法，对接触低浓度苯系物职业人员进行作业场所调查、健康危害调查和职业接触评估；（2）建立了高效液相色谱三重串联四级杆质谱方法，同时测定尿中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG、）、反-反式粘糠酸（ttMA）、苯巯基尿酸（S-PMA），作为接触人群的接触生物标志物；（3）应用染色体畸变率、尿8-OHdG、彗星试验（Olive尾距、尾长、尾DNA%含量）研究120名低浓度苯系物作业1年以上人员染色体、DNA损伤的效应指标；（4）应用全基因表达谱芯片测定6名苯系物接触人员和3名对照组外周血淋巴细胞基因表达水平，筛选异常表达基因，并用实时定量PC

3、R（RT-PCR）方法在小范围人群中验证，初步确定苯接触人员的基因生物标志物，通过GeneOntology、Pathway、GenMapp等数据库分析相关信号通路。结果：（1）在我国现行苯系物职业接触限值水平以下，苯仍会对作业工人外周血白细胞造成影响，遗传敏感性较高的作业工人在苯系物接触早期（接触苯1-2年内）3外周血白细胞已有改变。（2）在作业场所苯浓度（CTWA）0.25-5.98mg/m范围内，尿22ttMA、S-PMA与空气中苯浓度均具有良好相关性（r=0.8759、r=0.7497），尿ttMA略优于尿S-PMA。由于敏感性高和影响因素少，可作

4、为低浓度职业性苯接触的生物3接触标记物。（3）职业接触低浓度的苯（CTWA<6mg/m）仍然可对接触人员造成遗传损伤，且损伤程度有随苯浓度的增高而增强的趋势；苯接触浓度与尿8-OHdG含量呈2一定的剂量-反应关系（P<0.001、r=0.425）；作为苯致遗传损伤的效应标志物，尿38-OHdG的敏感性和特异性略优于彗星发生率；混杂接触限值以内（CTWA<50mg/m）的甲苯、二甲苯不会对苯遗传损伤产生协同或拮抗作用。（4）发现苯系物职业暴露人群外周血淋巴细胞出现差异表达的基因274个，其中表达上调的基因178个，表达下I中文摘要低浓度苯系物接触人群遗传损

5、伤分子标志物研究调的基因96个，差异表达最显著的基因上调为12.89倍，下调为16.74倍。GO通路分析表明，差异表达的基因涉及核苷酸切除修复、氧化磷酸化、核糖体、内质网蛋白加工、细胞周期等21条通路。在15名低浓度苯系物暴露、且外周血白细胞计数相对偏低的作业工人中，TNFAIP3、CUL4A、LAIR2、PF4、GADD45A的有效差异性被RT-PCR所验证，可作为潜在的苯毒性基因效应标志物。结论：1、在我国现行苯系物职业接触限值水平以下，苯仍会引起部分作业工人外周血白细胞的降低，同时具有一定的遗传损伤效应。2、本研究建立的高效液相色谱三重串联四级杆质

6、谱法可同时测定尿中8-OHdG、ttMA和S-PMA，其中尿8-OHdG可作为苯致遗传损伤的效应标志物，尿ttMA和S-PMA可作为苯暴露的接触标志物。3、特征性的差异表达基因有可能作为潜在的苯毒性基因效应标志物。关键词：苯接触，生物标志物，基因差异表达作者：刘仁平指导教师：周建华教授本课题受卫生部卫生行业科研专项项目：20090202006基金资助IIStudyonBiomarkersofGeneticDamageinOccupationalWorkerswithLow-levelBenzeneExposureAbstractStudyonBiomar

7、kersofGeneticDamageinOccupationalWorkerswithLow-levelBenzeneExposureAbstractObjectiveTheaimofthisstudyistodeterminesensitiveexposureandeffectbiomarkersandeffectmarkersinoccupationalworkersexposedtolow–levelofbenzene,andtoanalyzethedose-responserelationshipbetweenbenzeneexposurean

8、dgeneticdamageinordertoverifythevalideli