丹酚酸b角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究

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1、云南中医学院硕士学位论文丹酚酸B角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究姓名：李珊珊申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：侯安国；张文平；王皎201205中文摘要丹酚酸B角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究研究生：李珊珊导师：侯安国副教授张文平讲师王皎实验师摘要目的：根据临床对治疗白内障的药物需要，以延长药物与角膜的接触时间，改善角膜渗透性为实验设计思路，以丹参中水溶性成分之一丹酚酸B为模型药物，研究丹酚酸B的基本理化性质、稳定性，筛选促丹酚酸B角膜透过的最佳渗透促进剂，再以Carbopol为主要基质、HPMC为增粘剂制备pH敏

2、感型眼用。凝胶，并对该凝胶的制剂学性质、稳定性、刺激性进行初步考察，为将其迸一步开发成治疗白内障的中药新药奠定良好的实验基础。·方法：(1)以丹酚酸B提取率为评价指标，采用正交试验，筛选渗漉法提取丹酚酸B的最优工艺，再经过乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、结晶等实验方法分离纯化丹酚酸B。(2)考察了丹酚酸B的溶解性、油／水分配系数，丹酚酸B粉末在光照、高温、高湿条件下的含量变化，水溶液在不同温度下的降解常数以及不同添加剂对丹酚酸B水溶液的稳定性影响。(3)采用改良的Franz扩散池，研究丹酚酸B的角膜透过性，首先筛选丹酚酸B角膜透过的最佳

3、浓度，然后再加入三种不同浓度的渗透促进剂(氮酮、泊洛沙姆188、羟丙基．p．环糊精)，以表观系数为指标，筛选最佳促进丹酚酸B角膜透过的渗透剂及渗透浓度，并对各渗透浓度进行体内、体外的刺激性考察。(4)以流动性、透明度、粘度、凝胶能力为指标，筛选丹酚酸BpH敏感凝胶的基质组成，包括Carbopol和增粘剂类型与用量、以及眼用制剂中的其他附加成分。(5)建立丹酚酸BpH敏感凝胶制剂的含量测定方法，并对该凝胶制剂的流变学、体外释放度、角膜透过量、稳定性进行考察；再以兔眼刺激性反应评分对照法，观察经单次给药、多次给药后不同时间段该制剂对兔

4、眼的刺激性。结果：(1)丹酚酸B的最佳渗漉提取工艺为30％的乙醇浸泡24h，以流速为2mL／min进行渗漉，经乙酸乙酯萃取、硅胶柱层析、结晶后，最终所得丹酚l丹酚睃B角膜透过性及眼用新型给药系统的实验研究酸B的含量为91．33％。(2)丹酚酸B易溶于水、pH为4．0、5．0、6．0、7．4的磷酸缓冲液、GBR试剂、人工泪液中，油水分配系数随着pH的增大而减小，在pH5．0附近降到最低，之后减幅平缓；粉末10天内在强光照、高温条件下比较稳定，外观、含量几乎无变化，但粉末易吸潮且吸湿较快；水溶液降解符合一级动力学方程，常温下的Arre

5、nius方程为Igk_．3．4529／T+7．6408(FO．9816)，降解常数是1．132x104h-1，有效期38．80天；不同的添加剂对丹酚酸B的含量影响不同，Vc能增加丹酚酸B的稳定性。(3)经体外扩散试验，O．5％丹酚酸B的累计释放量达到最高；与对照组相比，O．05％氮酮使丹酚酸B的表观渗透系数增加了5．90倍，0．50％泊洛沙姆188使丹酚酸B的表观渗透系数增加了3．90倍，O．50％羟丙基．p一环糊精使丹酚酸B的表观渗透系数增加了2．35倍；实验中所选的所有氮酮浓度、羟丙基．B．环糊精浓度、O．30％、0．50％泊

6、洛沙姆188浓度组均对兔眼无刺激性，1．00％、2．00％、3．00％泊洛沙姆188浓度组对兔眼有刺激性。(4)确定该凝胶剂的成分组成为：O．5％丹酚酸B、0．14％Carbopol、0．3％HPMC、O．05％氮酮、O．1％Vc、0．1％羟苯乙酯。(5)所建立的丹酚酸BpH敏感凝胶的含量方法学考察符合测定要求；流变学结果表明本凝胶为假塑性流体；与自制月．酚酸B生理盐溶液相比，pH敏感凝胶延缓了丹酚酸B的体外释放，增加了丹酚酸B的角膜透过释放量。丹酚酸BpH敏感眼用凝胶在强光照条件下，含量有所降低；低温条件下，凝胶外观性状、pH值

7、及丹酚酸B含量没有明显变化；室温条件下，凝胶外观性状、pH值及丹酚酸B含量有变化；加速试验条件下，凝胶在外观性状、pH值及含量，具有明显的变化；该凝胶经单次、多次结膜内给药后，对兔眼无刺激，表明该制剂无刺激性。结论：(1)所筛选的凝胶基质处方设计合理，工艺简单，能延缓药物释放，延长药物在眼角膜的的滞留时间。(2)单次、多次家兔眼粘膜试验表明该制剂对眼无刺激性，但制剂中的丹酚酸B不稳定，制剂应放入低温、避光条件下储存。关键词：丹酚酸B稳定性角膜透过pH敏感眼用凝胶2英文摘要TheexperimentalstudyofSalviano

8、licacidBcornealpermeabilityandnovelophthalmicdeliverysystemLiShanshanDirectedbyvice—ProfessorHouAnguolecturerZhangWenpingWan