生理药动学模型的研究丹酚酸b静脉给药的体内过程

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2、论文，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。导师享有发表学位论文、申请成果和专利的权利。注：保密的学位论文在解密后适用本声明。作者签名：：绉皇肇山日期：丕丝墨生：兰L导师签名：兰乏!兰刍日期：娑!签!垒：垄f生理药动学模型研究丹酚酸B静脉给药的体内过程中文摘要目的建立血流限速型生理药动学模型(PBPK)，描述丹酚酸B(SalB)在大鼠静脉给药的体内过程并利用其模型对SalB在大鼠体内分布情况做种属间的推算。同时，研究丹酚酸B在大鼠体内不同组织中的分布情况，采用高效液相色谱法(HPLC)测定SalB在大鼠体内不同组织器官以及血液中的药物浓度，计算Sal

3、B的组织／血浆分配平衡系数(％)。方法(1)建模：选择SalB作为模型药物，根据药物在体内的药动学特点，选择肝脏作为消除器官，心、肺、肾、肠、脑、肌肉、脂肪、皮肤等为非消除器官，建立具有11个隔室的大鼠静脉输注SalB的生理药动学模型，在MATLAB／Simulink系统中进行模型可视化构建。(2)模型参数：SalB标准品按lOOmg／kg的剂量经大鼠股静脉持续给药，5个半衰期后(约5h)取大鼠血液、组织器官，经匀浆(组织器官)、沉淀蛋白后测其组织及血液中的SalB含量，按稳态血药浓度法计算出组l；}}／血液分配平衡系数(局)。大鼠脏器血流量(所)及容积

4、值(啪选自文献报道。(3)模型调试：将所测的局值和通过文献收集到的大鼠生理学参数输入Matlab仿真模型，通过计算机程序模拟SalB在人体生命系统中的体内过程，并比较预测值与实测值，视其结果对所设计的模型作修改，使其预测结果与实测结果吻合。再通过比例放大原理实现预测药物在人体内的药动学过程。生理药动学模型研究丹酚酸B静脉给药的体内过程tt-Jz甲：口木(1)建立了HPLC在大鼠组织SalB的浓度测定方法，经方法学检验证明，HPLC法稳定可靠，灵敏度较高。(2)剂量为lOOmg／kg的SalB持续静脉给药5h后，在大鼠体内不同组织分布广泛均匀。稳态后的血浆

5、和组织药物浓度总体较低，心脏和血浆药物浓度相对较高，分别为12．09和11．981ag,'ml，模型预测值分别为11．88和11．77“g／ml。SalB在脑和脂肪组织里的浓度相对较低，分别为O．2和0．311xg／ml，模型预测值分别是0．25和0．321．tg／ml。(3)所建立的生理药动学模型密闭性好，预测值与试验数据相吻合。通过该模型可达到描述与预测在不同种属间静脉输注SalB后药物体内过程的目的。结论(1)本论文从生理模型原理入手，分析药物转运过程和模型结构的关系。根据物质平衡原理，对血流限速的转运过程进行了数学描述，提出了以数学方程表达真实生

6、理环境和药物体内过程的具体原则。(2)建立了基于Matlab系统的一个开展生理模型研究的具体流程，解决了建立生理模型时的关键步骤和主要问题，建立了Simulink模拟系统，系统可高效运行，且调试方便，并以图表等可视化方式输出试验结果。(3)选择丹酚酸B为模型药物，用稳态血药浓度法测定了组织．血液分配系数，以文献报道的大鼠组织容积、血流量等生理参数，建立SaIB在大鼠经静脉给药的生理模型，并在Matlab／simulink软件中进行模拟。模拟结果与实测数据相符合。关键词MATLAB／Simulink软件，药物代谢动力学，生理药动学模型，系统仿真技术，丹酚酸

7、B，体内过程，HPLC2生理药动学模型研究丹酚酸B静脉给药的体内过程StudyonPhysiologicallyBasedPharmacokineticModelforSalvianolicAcidBAdministratedbyIntravenousInfusionObjectiveAbstractToeStablishaperfusionlimitedphysiologicalbasedpharmacokineticmodel(PBPK)，andtodescribethephysiologicaldispositionofSalvianolicaci

8、dBinrats，usingtheinformationofbodydistri