家禽体内生理药动学模型的运用分析

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1、家禽体内生理药动学模型的运用分析　　生理药动学（Physiologicallybasedpharmacokiics,PBPK）模型是一种模拟机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型[1,2],利用该模型能够精确预测动物用药后各可食性组织中的药物浓度，制定合理的兽药残留休药期[3].目前，兽医领域的PBPK模型研究多集中在猪[3]、牛[4]、羊[5,6]及狗[7],家禽的相关研究较少。这主要是因为家禽种类很多，体型相对较小，生理学及解剖学参数不易获得，而且蛋鸡体内鸡蛋的形成过程极其复杂，

2、不易用数学模型准确模拟。本文结合自身的研究经历，对PBPK模型在家禽体内的应用进行详细综述。　　1生理学及解剖学参数　　PBPK模型预测的准确性高，主要是因为该模型中包含了很多生理学和解剖学参数，如动物各组织的重量及各组织的血流速率常数等。相对于实验动物（小鼠、大鼠、家兔、恒河猴及比格犬等）[8]及其它家畜（猪和绵羊）[9]而言，目前尚无家禽生理学及解剖学参数的详细综述。Cortright等[10]分别解剖了10只鸡、雉鸡、火鸡和鹌鹑，获得了这四种禽体内各组织的重量，原文献报道的数值为绝对重量（单位为g），本文

3、将其转换为体重百分数，列于表1中。除组织器官重以外，各组织的血流速率常数也是PBPK模型中的一类重要参数，该参数一般以心输出量的百分数来表示，而心输出量又可以用体重的幂函数来表示。以鸡为例，安静状态下其心输出量一般为200mL/kgmin,运动状态下则可高达293mL/kgmin[11],一般流经肉鸡肝脏、肾脏、肌肉和脂肪的血流速率常数分别占心输出量的7%、10%、35%和2%左右[2].　　2肉鸡体内的PBPK模型　　目前，肉鸡体内的PBPK模型相对较多。Cortright等[10]最先建立了单次静脉注射给药

4、途径下咪达唑仑在肉鸡体内的PBPK模型，并将该模型外推至火鸡、雉鸡和鹌鹑，成功预测了咪达唑仑在四种禽体内的残留。Cortright等[10]所建模型由脂肪、肌肉、肾脏、肝脏、血浆及代表其他所有组织的其他室等6个隔室组成，咪达唑仑静脉注射后，直接进入血液循环，并分布到各组织中，其中到达肝脏和肾脏的药物分别经代谢和排泄消除，且代谢和排泄过程均符合一级速率特点。Cortright等[10]所建模型相对简单，因为模型中药物不存在吸收过程。但与哺乳动物相比，禽的消化道除了具有肠道外，还有嗉囊、腺胃和肌胃，这更增加了口服给

5、药途径下禽体内PBPK模型建模的难度。　　本课题组建立了马波沙星在肉鸡体内的PBPK群体模型[12],预测了多次灌胃给药后药物在肉鸡体内的残留休药期。模型中包含肺、肌肉、肾脏、肝脏、静脉血、动脉血、胃肠道内容物及其他组织等8个隔室。药物灌胃给药后，通过胃肠道吸收进入血液循环，并经肝脏代谢和肾脏排泄清除。　　该模型中还考虑了马波沙星处置过程中的个体差异，将PBPK模型与蒙特卡洛模拟相结合，成功预测得到肉鸡连续3d灌胃马波沙星（5mg/kgd）后的残留休药期为4d.本课题组还建立了灌胃给药途径下氟苯尼考在肉鸡体内的

6、PBPK模型，预测了氟苯尼考[2]及其残留标示物氟苯尼考胺[1]在肉鸡各可食性组织中的残留，并预测了多次灌胃后氟苯尼考的残留休药期[1].除口服给药外，肌内注射也是家禽养殖中常见的给药方式。鲍杰等[13]建立了肌内注射途径下土霉素在肉鸡体内的PBPK模型，并利用该模型预测了土霉素在鸡体内的药动学参数。其研究结果表明：土霉素在鸡体内吸收迅速，分布广泛，消除缓慢。鲍杰等所建模型是由Craigmill等[5]所建的绵羊体内的PBPK模型外推而来，绵羊和鸡解剖学差异巨大，以往观点认为动物种属间差异较大时进行的外推一般较

7、难获得较好的预测结果，但该研究证明PBPK模型在种间外推预测中具有较大优势。共2页:12　　3蛋鸡体内的PBPK模型目前，利用PBPK模型预测鸡蛋中化学异物残留的报道较少。Van等[14]最先建立了一个PBPK模型，用来预测二英及其类似物从土壤或饲料向鸡蛋中的转移。MacLachlan[15]则建立了一个PBPK模型，用来预测脂溶性农药从污染的饲料向鸡蛋转移的过程。为了便于计算，该模型作了较多假设：①农药的消除仅通过产蛋完成；②农药仅在脂肪、鸡蛋和血浆中存在动态分布；③成年蛋鸡的体重保持不变，即产蛋损失的质量全

8、部于摄食；④假设蛋鸡的产蛋周期是固定不变的。　　MacLachlan[15]利用该模型成功预测了7种农药在鸡蛋中的残留浓度，但该模型也存在几个缺陷：　　①该模型仅能预测脂溶性农药在鸡蛋中的残留；②因蛋黄和蛋清的组成成分差异显着，因此化合物在两者间的浓度及残留时间均存在较大差别，但该模型不能单独预测蛋黄和蛋清中的药物浓度；③该模型未考虑化合物的肝脏代谢作用。为了改善缺陷，MacLachl