尼莫地平多晶型家兔体内药动学研究

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1、尼莫地平多晶型家兔体内药动学研究袁恒杰１，陈大为２，刘艳丽２，范立君３（１天津医科大学总医院药剂科，天津３０００５２；２沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳１１００１５；３天津天士力制药集团研究院，天津３００１４２）摘要：目的研究尼莫地平２种晶型在家兔体内药动学和生物等效性。方法家兔单剂量交叉口服尼莫地平不同晶型胶囊，采用ＨＰＬＣ测定血药浓度，非隔室模型计算药动学参数，利用方差分析、单双侧ｔ检验和（１２α）置信区间评价其生物等效性。结果尼莫地平晶型Ⅰ和Ⅱ的ｃ分别为４６７和３９６ｎｇ·ｍＬ－１，ｔ为２．８和３．０ｈ，ＡＵＣ为３５１５和３４１０ｎｇ·ｈ·ｍＬ－１。尼莫ｍａ

2、ｘｍａｘ０→ｔ地平晶型Ⅱ相对于晶型Ⅰ的生物利用度为９７０％。结论尼莫地平２种晶型具有生物等效性。关键词：尼莫地平；多晶型；药动学；生物利用度；高效液相色谱法中图分类号：Ｒ９６９文献标识码：Ａ文章编号：１００１－２４９４（２００５）０８－０６０９－０４Ｓｔｕｄｙｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｉｎｒａｂｂｉｔｓ１，ＣＨＥＮＤａｗｅｉ２，ＬＩＵＹａｎｌｉ２，ＦＡＮＬｉｊｕｎ３（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉＹＵＡＮＨｅｎｇｊｉｅｖｅｒｓｉｔｙ

3、，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００５２，Ｃｈｉｎａ；２ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１５，Ｃｈｉｎａ；３ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｉａｎｊｉｎＴｉａｎｓｈｉｌｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１４２，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｓｔｕｄｙｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｉｎｒａｂｂｉｔｓＭＥＴＨＯＤＳＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

4、ｄｅｓｉｇｎ，ｅａｃｈｒａｂｂｉｔｗａｓｏｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｃａｐｓｕｌｅｓＴｈｅｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄＴｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｖａｒｉａｎｃｅａｎｄｔｗｏｏｎｅｓｉｄｅｄｔｔｅｓｔｗｅｒｅｕｓｅｄａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓＲＥＳＵＬＴＳＡｆｔｅｒａｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅ，ｃｗｅｒｅ４６７０ａｎｄ３９６４ｎｇ·ｍＬ－１，ｔｗｅｒｅ２８ａｎｄ３０ｈ，ＡＵＣｗｅｒｅ

5、３５１５ａｎｄ３４１０ｍａｘｍａｘ０→ｔｎｇ·ｈ·ｍＬ－１ｆｏｒｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅⅠａｎｄⅡ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙＴｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈⅡｗａｓ９７０％ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈⅠ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＮｉｍｏｄｉｐｉｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓｗｅｒｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ；ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＨＰＬＣ尼莫地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，至少ＬＣ－１０Ａ泵、ＳＰＤ－１０Ａ紫外检测器、Ｃ－Ｒ

6、６Ａ积分仪具有两种晶型，有关该药多晶型制备与鉴定，以及晶（日本岛津株式会社）。型转变文献已有报道［１～４］。但不同晶型尼莫地平口２方法与结果服后体内药动学研究笔者未见报道。本实验以尼群２１多晶型的制备与鉴别地平为内标建立了家兔血浆中尼莫地平含量测定的２１１制备方法将尼莫地平分别溶于甲醇、乙醚反相高效液相色谱法，并用该法进行了尼莫地平２中，在一定条件下挥散溶剂，析出黄色和淡黄色的种晶型在家兔体内的药动学研究。结晶，分别记为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。１材料与仪器２１２Ｘ射线衍射法鉴别多晶型工作条件：ＣｕＫａ１１药品与试剂靶，石墨单色器衍射来单色比，高压５０ｋＶ，管流１００药品：

7、尼莫地平原料药（山东新华制药厂），尼莫ｍＡ，放大倍数，扫描速度２°·ｍｉｎ－１，扫描范围为５～地平对照品（山东新华制药厂，含量９９７％，批号４０°，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ粉末的Ｘ射线衍射图谱见图９８０２１７），尼群地平内标（南京制药厂）。甲醇为色谱１，其相对强度见表１。纯；水为重蒸去离子水；环己烷、异丙醇、醋酸乙酯、２２尼莫地平不同晶型溶解性的研究正己烷、三氯甲烷均为分析纯重蒸后使用；氢氯化钠２２１尼莫地平ＵＶ吸收标准曲线的制备精密为分析纯。称取干燥至恒重的尼莫地平１０ｍｇ，用无水乙醇溶１