ugt1a1、ts基因多态性对folfiri方案化疗的近期疗效及毒性预测研究

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1、硕士学位论文．．UGTIAl、TS基因多态性对FOLFIRI方案化疗的近期疗效及毒性预测研究ThePredictionofUGT1A1，TSgenepolymorphismonthePatientsreceivedFOLFIRIregimen作者姓名：学科专业：学院(系、所)：指导教师：程婷婷肿瘤学湘雅医院钟美佐教授论文答辩日期趔f龇目梦日答辩委员会主中南大学二零一二年五月一奄一一千丑月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其

2、他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：翟遁鸯日期：丝堡一年上月篮日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信

3、息服务。作者签名：避导师签名期：刎兰年上月丝日硕士学位论文中文摘要摘要目的：伊立替康(CPT-11)联合5．氟尿嘧啶(5．FU)是治疗晚期结直肠癌的两个主要化疗方案之一。但因其不良反应包括重度迟发性腹泻和中性粒细胞减少，影响了患者的按时治疗，严重的甚至危及患者生命。由于尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶(UGTlAl)、胸苷酸合成酶(TS)分别是与CPT-11和5-FU的疗效、毒性及药代相关的重要分子标志物，本文拟对这些分子标志物的基因多态性进行研究，探讨临床治疗的个体化。方法：采集中南大学湘雅医院肿瘤科2011年3月至11月41例接受FOL

4、FIRI方案治疗的晚期结直肠癌患者的外周血，氯仿法提取DNA，分别采用直接测序法和限制性片段长度多态性法(RFLP)分析了UGTlA、TS的基因多态性；比较了不同基因型与疗效、毒性的差异。结果：1、对41例患者的UGTlAl基因多态性以及TS基因多态性进行检测。本研究组患者与报道的高加索人种的基因多态性相比，UGTlAl基因和TS的分布存在显著差异。本研究组病人中UGTlAl*28的TA6／6基因型分布明显偏高(65．9％VS45．2％，P<0．001)。UGTlAI*6基因的SNP未在高加索人种中发现。本研究组病人中TS基因中3G

5、纯合子的百分比明显低于高加索人种(12．2％VS22．2％，P<0．001)。2、与疗效相关性结果分析显示，UGTlAl水6位点、UGTlAl*28l硕士学位论文中文摘要位点和TS基因野生型与突变型的有效率差异均无统计学意义。通过Logistic回归分析显示，年龄，性别，ECOG评分，UGTlAl基因多态性、TS基因多态性对疗效均无影响。3、UGTlAl*28位点的野生型TA6／6、杂合型TA6／7、突变型TA7／7的三组患者IⅡ．Ⅳ度中性粒细胞减少和迟发性腹泻的发生率逐渐升高，统计学上存在显著差异。UGTlAI*6位点的野生型G／

6、G、杂合型G／A、突变型A／A的三组患者重度中性粒细胞和迟发性腹泻的发生率也成逐渐升高趋势，但是不具有统计学意义．TS基因的多态性依据TSmRNA转录活性由高到低，将患者基因型结果分为3G／3G纯合子、含3G的杂合子、以及不含3G共三组。TS基因三组患者重度的中性粒细胞减少未见明显差异，三组发生II．Ⅳ度迟发性腹泻的概率明显递增，但无统计学意义(P=0．317)。4、对UGTlAl基因和TS基因相结合对毒副反应进行预测，较单纯UGTlAl*28预测准确性的特异性稍有所提高，但是敏感性较单因子预测下降。结论：UGTlAl基因型及TS基

7、因型分布与高加索人种存在显著差异。UGTlAl*28的基因多态性影响FOLFIRI方案的疾病控制率和重度不良反应发生率，但TS基因多态性对疗效、毒性的预测作用需要进一步评价。关键词UGTlAl，TS，基因多态性，疗效，毒性硕士学位论文英文摘要ABSTRACTAim：Irinotecan(CPT-11)incombinationfluorouracil(5-FU)isoneofthetwomajorregimensforadvancedcolorectalcanertreatment．Diarrheaandneutropeniaare

8、twowell-characterizedadverseeventsassociatedwithCPT-11treatment．Duetoconcernfortheseevents，theutilizationofCPT-11-bas