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1、瘦素受体在乳腺癌组织中表达和其和临床预后关系【摘要】目的检测瘦素受体（ObR）在人乳腺癌组织中的表达情况，探讨其与HER2以及临床病理之间的关系,并分析它们对预后的影响。方法用免疫组织化学的方法检测124例乳腺癌组织中ObR的表达，回顾分析相关的临床病理资料和随访情况。结果ObR在大多数乳腺癌组织中均有表达,阳性率为823%OObR表达与患者的年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤病理学分型、淋巴结转移均无关（P>005）；与ER、PR、P53的表达状态也无关（P>005）；ObR的表达与HER2相关（P=0011）；ObR阳性者与阴性者的
2、总生存率检验（x2=0048,P=0827）及无病生存率检验（x2=2829,P=0093）差异均无统计学意义。结论ObR与HER2在乳腺癌中的表达具有相关性，可能是导致乳腺癌预后不良的因素。【关键词】乳腺癌；瘦素受体；HER2；临床病理特征；预后近年来，乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，有明显增多趋势，肥胖被认为是绝经后妇女乳腺癌的一个危险因素并与预后不良及耐药相关，其具体的机制仍未阐明，可能的机制包括增强脂肪细胞因子（如瘦素0B）与类固醇激素的生物有效性。瘦素蛋白（ObR）是肥胖基因（Leptin）编码的蛋白产物，主要由脂肪组
3、织分泌，部分也可由胃、胎盘及肝等器官合成和分泌。0B与其受体（ObR）结合后，作用于下丘脑、胰腺和甲状腺等部位，通过降低食欲，增加能量消耗，从而减轻体重。0B和ObR在多种肿瘤组织中均有表达,如乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌和肝癌等［1］近来有文献报道，可通过反式激活HER2从而促进乳腺癌细胞的增殖［2］。本文旨在探讨ObR在人乳腺癌组织中表达的临床意义以及其与预后的关系。1资料与方法11标本全部病例来自沈阳市第四人民医院，2006年〜2012年女性乳腺癌临床手术标本。根据乳腺癌组织学分类标准，浸润性导管癌103例（831%）,导管
4、内癌12例（97%）,浸润性小叶癌9例（72%）0患者的平均年龄为540岁，其中年龄34〜77岁，绝经期后占677%,绝经期前323%。所有标本均经10%福尔马林固定，石蜡包埋、切片，经HE染色，病理医师按标准共同确认并行病理诊断和组织学分型，并采用国际抗癌联盟（IUCC）1987年公布的标准进行肿瘤分期。12主要试剂瘦素受体羊抗人多克隆抗体和二胺基联苯氨显色试剂盒。13免疫组织化学法检测组织中ObR的表达，将切片常规脱蜡水化，灭活内源性酶，热修复抗原，阻断非特异性染色,滴加一抗，滴加二抗，显色，苏木精轻度复染。脱水、透明、封片、镜
5、检。14结果判断ObR为细胞质表达，呈黄色或棕黄色为阳性,计数计算染色阳性细胞的所占比率0：阳性细胞50%,染色强度弱；强阳性（+++）：阳性细胞>50%,染色强度强。15统计学方法采用SPSS13处理，用x2检验Fishers确切概率法和Spearman等级相关分析；生存曲线采用Kaplanmeier法，生存比较用LogRank检验。以P005）。23生存率124例乳腺癌患者的中位生存时间（OS）为502个月，ObR阳性组与阴性组总生存率检验（x2=0048,P=0827）及无病生存率检验（x2=2829,P=0093）差异均无统
6、计学意义。3讨论Garofalo等［3］用免疫组化染色法对90例乳腺良性病变进行研究发现ObR在乳腺癌良恶性肿瘤中的表达有显著性差异本研究在中国人群中证实了ObR在乳腺癌组织中广泛表达，阳性率为823%,ObR的表达与患者的年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤病理学分型、淋巴结转移均无关（P>005）,与ER、PR及P53的表达状态亦无相关性（P>005）,提示其参与了各种病理类型乳腺癌组织的增殖过程；显示其在乳腺癌早期病变时已有高表达，并且贯穿于乳腺癌的发生发展过程之中，提示ObR有可能作为乳腺癌诊断的实验检测的指标之一，而拮抗ObR亦
7、可能作为将来临床治疗乳腺癌的一种手段。对于ObR与HER2的关系，相关研究比较少。Suimacz等［4］对人乳腺癌多个细胞系及59例人乳腺癌组织研究后发现，HER2与0B和ObR共同表达可能增强了HER2的活性，并降低了对抗HER2治疗的敏感性。本研究结果提示ObR与HER2表达具有相关性（P=0011）oHER2是乳腺癌的一个重要的治疗靶点°HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗的应用提高了HER2高表达的晚期转移性乳腺癌及早期乳腺癌患者的总生存率。但常出现原发或继发性的耐药，耐药机制可能是其他信号转导通路的激活。比如IGF2I受体的高表
8、达，EGF或TGF合成增加，PTEN磷酸酯酶突变最终导致PINK通路的激活。Suimacz等［4］推测酪氨酸激酶是中介物质，如JAK2（通常与激活的ObRl结合）或src（可能与ObRl和ObRs都有关系）o对于ObR与预后的关系，K
