坦西莫司研究进展

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1、坦西莫司研究进展雍春周丽云（杭州华东医药集团牛物工程研究所有限公司310011）【摘要】坦西莫司是用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的首个哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。治疗晚期RCC的II/I1I期临床研究显示，坦西莫司对RCC有显著疗效。具有较高的开发价值。木文就坦西莫司的研究取得的主要进展进行了综述，为原料合成、制剂开发及质量研究等提供有价值的参考。【关键词】坦西莫司肾癌靶向【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）09-0381-022007年5月美国FDA批准惠氏公司惠氏制药子公司的坦西莫司注射剂（商品名：Torisel

2、）,用于治疗晚期肾细胞癌。是首个雷帕霉素哺乳动物靶（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）蛋白抑制剂靶向治疗肾癌的药品，是己上市唯一可特异性抑制mTOR激酶（细胞内调节细胞增牛、细胞牛长和细胞存活的关键蛋白质）的药品。其III临床试验结果显示，与α-干扰素（目前治疗肾细胞癌的常规物，temsirolimushT将中位牛存期延长3.6个月（增加50%）o[1]坦西莫司Temsirolimus为白色或类白色粉末，无吸湿性。难溶于水；易溶乙醇。别名:CCI-779；中文名:雷帕霉素42・[3■轻基・2■（疑甲基）・2•甲基丙酸酯;英文名：ra

3、pamycin42[3-hydroxy-2-（hydroxymethyl）・2-methylpropanoate];分了式:C56H87NO16;相对分子质量：1030.30,CAS登记号：162635-04-3o1结构研究近年的研究表明，西罗莫司在预防同种异体肾移植术后排斥反应、各种支架管置入导致的血管再狭窄及抗肿瘤等方面具有重要作用。由惠氏公司开发的西罗莫司作为抗癌药现己进入临床试验阶段，大量的试验己经证实，西罗莫司可抑制多种癌细胞的牛长。虽然西罗莫司的牛物活性很强，但由于起牛物利用度低和水溶性差、结构不稳定等，使得该药物一直是通过非肠道给药系统使用，为了在临床上更好地

4、发挥疗效，人们对西罗莫司的结构和功能进行了大量的研究，并获得了一系列具有临床价值的西罗莫司衍生物。坦西莫司是惠氏公司在依维莫司的基础上研发的西罗莫司C42位丙酸酯类衍生物，亲水性明显强于西罗莫司，是一种代表性的细胞增殖抑制药，在体外抑制平滑肌细胞增殖方面与西罗莫司具有相似的趋势，但在相同药物浓度下,抑制作用是西罗莫司的3倍；同吋该衍生物具有与西罗莫司相当的抗肿瘤活性和细胞毒性，可单独或与其他化学药物联合给药，能够有效地抑制人类早期神经外胚层及成神经细胞瘤的生长。更为重要的是，该药物对在体外耐西罗莫司的U251恶性胶质瘤细胞也具有抑制作用。目前该药物已经上市，商品名为Tori

5、sel,主要治疗肾细胞癌；同时基于该药物的洗脫支架目前正在处于动物模型实验阶段。[3]2合成工艺研究坦西莫司是雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，其专利报道的合成方法有三种。合成方法一⑷：都是以2,2■二羟甲基丙酸为原料，经过轻基保护、成混合酸酹通固定化酶催化对雷帕霉素进行酰化和脱保护基生成目标产物。合成方法二⑸：首先是雷帕霉素的31位经四甲基硅烷的甲硅烷化，再以2,2■二轻甲基丙酸为原料，经过轻基保护、成混合酸酹对雷帕霉素进行酰化和脱保护基生成目标产物。合成方法三⑹：区域选择性合成方法，首先是雷帕霉素的31和42位经氯化三甲基甲硅烷的甲硅烷化，随后经过硫酸区域选择性在

6、42位脱甲硅烷化，然后再进行酰化和脱保护制得最终产品。坦西莫司合成方法33晶型研究专利报道有两种晶型，有晶型I和晶型II以及无定型。晶型I的X射线粉末衍射特征峰(2θ)为7.7°>9.0°、11.4°>12.6°、13.3°、15.0°、15.4°、16.2°>16.5°>34.8°；o[7]晶型II的X射线粉末衍射特征峰(2θ)为6.6°>9.8°>14.0°、14.1°、14.5°h18・8°。⑻无定型的X射线粉末衍射约在2

7、θ为17°处有一宽峰o[9]异构体[10]的研究异构体转化：坦西莫司主有A、B、C三种。B是主要异构体，存在于固态和溶液中(≥97%),A仅存在于溶液中。坦西莫司在溶液状态中存在异构体B与异构体C的转化。其转化条件为其有机相和水相组成的溶剂，水相pH值4-10之间，尤其是pH值为8.5吋，异构体B更容易转化为异构体C。异构体的转化异构体C的制备方法：坦西莫司(300mg)溶于50%pH8.5的0.02MTEAA(乙酸■三乙胺)缓冲盐・50%乙腊溶液中，室温反应45min转化停止，用二氯甲烷