线粒体在脓毒症淋巴细胞凋亡作用机制的研究

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1、天津医科大学硕士学位论文缩略语AIFCAPS符号说明英文全称中文名称Apoptosisinducingfactor凋亡诱导因子Compensatoryanti．inflammatoryresponsesyndrome一一．’代偿性抗炎反应综合症CLPCecalligationandpuncture盲肠结扎穿孔CPP32capsase-3CyPDcyclophilinDCytCCytochromeCEndoGendonucleaseGMPTMPTPMitochondrialtransitionMitochondrialtransitionpore细胞凋亡蛋白酶环孢

2、素A受体D细胞色素C核酸内切酶Gpenneability线粒体膜通透性转运permeability线粒体通透性转换孔PARPpolyADP-ribosepolymemse多ADP核糖聚合酶Rh．．123Rhodamine．．123SIRSTNF．a罗丹明．123sys‘?mic1nflanⅡn砒。D，resp。nse全身炎症反应综合症synoromeTum。rneerosisfactor-a肿瘤坏死因子一aVI学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含

3、任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：轧日期：溯归于月)沙日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密[-1，在——年解密后适用本授权书。本论文属于不保密圈。(请在以上方框内打“4”)作者签名：越1日期：2008年，月≥彦日导师签名：戛戛

4、丝羹期：2。。8年拥形日天津医科大学硕士学位论文前言脓毒症是烧伤、创伤、休克、大手术后常见的并发症，是临床主要的致死原因之一。最新统计资料显示，美国每年有75万例脓毒症患者，每天有近500名患者死于严重脓毒症，死亡率约为30％，在欧洲每年估计有15万人死于脓毒症【11。我国尚缺乏详细的临床流行病学资料，据推算每年可能有300万例患者发生脓毒症【21。脓毒症曾被认为是一种失控的炎症反应，感染或非感染性刺激激活机体非特异免疫系统，释放大量细胞因子和炎症介质，造成体温升高，心率、呼吸增快，血象增高，酸中毒等临床表现，是由不同病因引起的全身性炎性反应综合征(system

5、icinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)pJ。但基于此认识的抗炎治疗方案，如TNF—a拮抗剂、工L_1R拮抗剂等均未获得令人满意的疗效，使得研究者重新审视对脓毒症发病机制的认识14J。不断深入的研究发现脓毒症患者在非特异免疫系统过度活化的同时，还存在着特异性免疫功能抑制，出现以T细胞反应性降低或无反应状态为特征的免疫抑制，Bone{5】将这种状态定名为代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti—inflammatoryresponsesyndrome，CARS)。其后Meakins等16J发现脓毒症和创伤患者迟发超敏反

6、应丧失，Pellegrini等【7】也发现创伤和烧伤会明显降低循环T淋巴细胞数目，而且存活的T淋巴细胞也处于无反应状态。Weighardt等【8J报道大血管手术后脓毒症患者单核细胞炎性和抗炎性细胞因子的分泌均被明显抑制。这些大量的实验和临床研究均证实了脓毒症时免疫抑制状态的存在。众多学者对导致免疫抑制的重要因素进行探讨，发现在脓毒症发生发展过程中存在着淋巴细胞的异常凋亡。Fukuzuka等【9】报道烧伤会造成淋巴器官内casepase．3依赖的细胞凋亡增加，胸腺中超过35％T淋巴细胞出现凋亡。Ayala等【loJ发现盲肠结扎穿孑L动物模型胸腺、骨髓和脾中成熟和不

7、成熟的淋巴细胞凋亡均明显增加。Hotchkiss等【Il】报道死亡脓毒症患者存在明显的低淋巴细胞血症，淋巴器官(脾和淋巴结)中淋巴细胞凋亡明显增加。脓毒症状态下，淋巴细胞以凋亡的方式大量清除，不仅使生物活性的淋巴细胞数减少，影响T细胞的功能、抗体产生、抗原呈递等等：而且凋亡细胞的免疫抑制效应还会迸一步影响机体免疫功能，抑制巨噬细胞或树突状细胞共刺激因子表达、促炎细胞因子分泌，但抗炎细胞因子分泌增加等；更重要的是，Chung等IJ2】报ii苣Fasgta缺陷脓毒症模型天津医科大学硕士学位论文鼠粘膜B淋巴细胞凋亡减少且生存率提高，Hotchkiss等【l3J发现使用

8、凋亡抑制剂抑制淋巴细胞凋