新型治疗ⅱ型糖尿病药物米格列奈的合成研究

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1、说明本论文因为涉及到技术机密，所以对论文中的部分重要数据进行了技术处理，如果绘您的阅读带来麻烦，敬请谅解。如果说您想进一步了解论文内容，请与四川大学华褥药学院药物化学教研室徐芷教授联系。联系电话l028"85503804E—mail：xuzhen952@vip．sina．corn。四川大学硕士学位论文新型治疗II糖尿病药物米格列奈的合成研究新型治疗II型糖尿病药物米格列奈的合成研究研究生：李娴洁导师：徐正教授四川大学华西药学院药物化学教研室摘要米格列奈(MGLN)是2004年首次于日本上市的一种新型治疗I

2、I型糖尿病的口服降糖药。该药物具有快速促胰岛素分泌的功能，每次餐前服用可迅速降低患者的餐后高血糖，不会引起低血糖反应和B．细胞衰竭，已成为早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物。目前该药国内尚无生产，具有很好的开发价值。本课题主要对米格列奈的合成进行研究，旨在为国内引进此新药，并为研发该药物的Me．too药物奠定一定的合成基础。由于MGLN的多数合成路线均受到专利保护，故我们首选一条非专利保护路线，以丁二酸二乙酯为原料，在构建目标化合物结构骨架后，经过胺的酰化、催化氢化、光学活性体手性拆分等，合成并得到了目标

3、化合物，其结构经1H．NMR和”C—NMR确证，比旋光值同于文献。此外，我们还考察了另外两条路线的可行性，其中一条除起始原料的手性拆分受专利保护外，其他无特殊要求，现已打通路线；另一条路线因关键步骤的反应产物成分比较复杂且难以纯化．尚在继续研究之中。MGLN合成中的关键中间体一一顺式全氢异吲哚在国内亦无厂家生产。我们选择了两条非专利保护路线，均以邻苯二甲酰亚胺为原料，分别经苄基保护后还原羰基再还原苯环的途径、以及先还原苯环再还原羰基的途径得到该中间钵，并进行了工艺研究。其中第二条路线中用四氢铝锂还原六氢邻

4、苯二甲酰亚胺中羰基的方法未见文献报道。目标中间体的结构经1H-NMR确证。关键词：米格列奈，降糖药，合成，全氢异吲哚，工艺研究四川大学硕士擘位论文新型治疗1I糖尿病药物米格列奈的各成研完StudyOnTheSynthesisofMGLN一一ANew0ralHypoglycemicDrugforTypeIIDiabetesPostgr8duate：LiXianjieTutor：XuZhengDepartmentofMedicinalChemistry，WestChinaSchoolofPharmacy，Si

5、ehuanUniversityAbstraetMitiglinide(MGLN)isanewclassoforalhypoglycemicdrugfortypeIIdiabeteswhichcanspurinsulinsecretingrapidlyandreducethehighlevelofpostprandialbloodsugarsharplyandnotcausethehypoglycemiaorprostrationofthepancreaticislets13一cell．Soithasbec

6、omethepreferreddrugforearlyandlow—gradediabetics，whichhasnotbeenproducedinChinaandhasgoodvalue．StudyingonthesynthesisofMGLNisgoingtointroduceitintoChinaandprovideabaseforfurtherstudyonitsMe—toodrugs．Inordertoavoidthepatentprotection，wefirstdesignedandchos

7、eanon-patentroutewhichbeganfromthematerialdiethylsuccinate，andobtainedthetargetcompoundwhichchemicalstructurewasconfirmedby1H．NMRand13C．NMR．Furthermore．wealsoresearchedtwoanotherroutes，onewasgotthroughandtheotheriscontinued．Cis-hexahydroisoidolinisthepivo

8、talintermediateoftheMGLN．Wechosetwonon·patentroutestosynthesizeitandtooksomeimprovementsandinnovationsonitstechnics．Thetargetintermediatewasobtainedandconfirmedby‘H．NMR．Keywords：Mitiglinide，Hypoglycemicdrug，Synthesi