notch信号通路介导脓毒症脑病的作用及机制研究

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1、ThestudyonthemechanismofNotchsignalingpathwayinVolVedinsepticencephalopathyAuthor’ssignature：＼SuperVisor’ssignature：Thesisreviewer1：Thesisreviewer2：Thesisreviewer3：Thesisreviewer4：Thesisreviewer5：onalrperson：：P[Q￡L丛Q量anhQngZb自iang堕画Y￡签ib：一一一(Committeeoforaldefence)Commltteemanl：￡r吐YingK自也Si￡＆uDR丛D

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3、ovember20l3浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文足本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签签字日期：沙哆年11月印日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交奉论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阀。奉人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播

4、，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)]⋯姘豁名：敢锄躲耐障学位论文储签锄t弧，剔磁名‘耐7I替嗍憎哆引¨刁一翎期力f弓年矽纱日浙江大学博士学位论文中文摘要Notch信号通路介导脓毒症脑病的作用及机制研究浙江大学医学院神经病学博士研究生导师黄曼丁美萍教授中文摘要脓毒症脑病又称脓毒症相关性脑病(sepsis．associatedencephalopathy，sAE)是脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，其发病率为8％．70％。临床研究发现，sAE是Icu中最常见的脑病之一，并发sAE可导致脓毒症患者的死亡率明显增高。sAE病理生理机制较复杂，

5、其发病机制尚不明确，但是大量的研究结果表明神经元凋亡是sAE发生及发展过程的重要表现之一。研究证实，在脓毒症大鼠模型中，sAE可导致大鼠长期的记忆损伤。其中，与空间记忆密切相关的海马等脑区的损伤程度尤为明显。本研究以Notch信号通路为主要研究对象，探讨sAE发病机制。Notch信号通路是调控神经元凋亡的关键信号通路之一。最新研究表明，丫．分泌酶复合体和Notchl参与了一些神经变性疾病的发病过程，如阿尔茨海默病、缺血性脑卒中等。同时，Notch信号通路特异性抑制剂DAPT可有效抑制凋亡和炎症反应介导的脑缺血性损伤，其作用机制与Notch信号通路在PARP．1激活凋亡过程中起到调控作用有关

6、。新近研究发现，PARP一1激活后通过自身分裂和核内凋亡相关因子，活化caspase通路，从而导致神经元的凋亡。本研究以盲肠结扎穿刺法(cLP)建立大鼠的脓毒症模型，集中开展了Notch信号通路在SAE中的作用及其机制研究。研究表明，cLP后24小时，Notch受体细胞内区域(NlcD)表达显著增加，大鼠海马组织炎症反应、神经元凋亡、神经元死亡等也明显增加。DAPT能明显减少海马组织神经元凋亡和死亡，以及TNF．a、浙江大学博士学位论文中文摘要同时，cLP引起NF．KB转核作用也IL．1b、IL．6、PARP．1和caspase-1的表达。可被DAPT明显抑制。综上所述，Notch信号通路

7、参与了脓毒症导致的脑损伤，其作用机制与调控NF．KB转核有关。研究结果可为sAE的治疗提供新的策略和药物靶标。III浙江大学博士学位论文中文摘要第一部分Notch信号通路在脓毒症脑病中的作用目的：脓毒症相关性脑病(sAE)病理生理机制尚不明确，缺乏客观的诊断指标及有效的治疗和预防手段。研究发现丫．分泌酶复合体和Notchl参与了一些神经变性疾病的发病过程，y．分泌酶抑制剂DAPT能抑制凋亡和炎症反应介导的脑缺血性损伤。本