omihtra2信号通路介导脓毒症脑病的作用及机制研究

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1、Omi／HtrA2e=i星"煎整企昱腿圭瘗膻痘鲍佳用丞狃剑研究⑧指导教师签名：—毒五乙塾舀二一论文评阅人1：匿名迁阅．i平阅人2：匿名迁阅评阅人3：匿名迁闺答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：委员6：⑧Author’Ssignature：一‘■o‘Supervisor7Ssignature：ExternalReViewers：地幽Q坐＆西巡——‘‘^‘⋯ExaminingCommitteeIStlalrperson：P塑Q￡￡h曼nS鲢ngdi，!过蓟inHQ印i邈一——ExaminingCommitteeMember

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3、AffiliatedHospitalZhej'iangUniversity——￡垣金￡地Ysi￡i越，HⅡXing￥监。S运＆醯＆照助趔吐蚣晒主a1————一逝Q近血衄逝豳吐血幽趟眦赶蛙嗡凼崆瑙j豳姐施啦Dateoforaldefence：丛掣2垦，2Ql3浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任

4、何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：嘲元角签字日期：2口，弓年占月≯日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：机彬奇签字日期：沙l弓年，；月)日导师签名：签字日秘吟年6月甲日致谢衷心感谢导师张宝荣教授三年来对我的悉心培养和关怀。从课题设计到最

5、终撰写完稿都倾注了他的大量心血，在此表示深深地谢意。感谢导师给我的各种锻炼自己和表现自我的机会。感谢浙江大学医学院神经生物学杨巍老师在课题实施过程中的所提供的建议以及在实验方面的的细心指导；感谢黄曼老师在日常临床工作中给予的关心教育和培养；感谢浙江大学医学院附属邵逸夫医院动物实验室姚文斌老师及其他工作人员在试验方面的大力支持和帮助。感谢浙江大学医学院全体老师三年来对我的关心、爱护、教育和鼓励；感谢浙江大学医学院各位同学对我的关怀和帮助。最后衷心感谢答辩委员会各位专家和老师们对论文给予的热情指导和帮助。胡悦育2013年3月浙江大学博士学位论

6、文中文摘要Omi／HtrA2信号通路介导脓毒症脑病的作用及机制研究浙江大学医学院神经病学博士研究生导师中文摘要胡悦育张宝荣教授脓毒症的发病率和死亡率较高，神经系统是脓毒症时最早累及的器官。脓毒症脑病又称脓毒症相关性脑病(Sepsis—associatedencephalopathySAE)是脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍。SAE的发病率为8％．70％，是ICU中最常见的脑病。并发SAE使脓毒症患者的死亡率明显增高。SAE病理生理机制较复杂，尚不明确，目前研究表明可能包括脑微血管内皮细胞功能障碍，血脑屏障(BBB)的破坏，脑局部炎症细胞的浸润

7、，炎症介质的参与，脑灌注的下降，脑微血管调节障碍，星形胶质细胞和神经元功能障碍，神经递质紊乱，线粒体功能障碍，细胞凋亡，氧化应激和钙失调等。由此可见，SAE有多种病理生理机制参与，目前缺乏针对其病理生理机制的治疗和预防手段。有研究证实SAE时存在线粒体功能障碍，脓毒症除了破坏线粒体膜电位，影响线粒体呼吸链功能，引起神经细胞能量供应不足，还介导神经细胞凋亡。现大量研究表明Omi／HtrA2是一种寡聚丝氨酸蛋白酶，在多种病理情况(心脏缺血／再灌注损伤，顺铂引起的肾损伤，脑缺血／再灌注损伤等)下介导细胞凋亡起关键作用，并且多项研究证实Omi／H

8、trA2参与多种神经系统疾病的病理过程(如亨廷顿氏病，脑缺血／再灌注及癫痫持续状态等)。本研究通过建立SAE大鼠模型，研究SAE大鼠海马组织氧化应激损伤及神经细胞凋亡，研究SAE对Omi／Ht