kcnq1基因变异和中国人2型糖尿病相关性状及口服降糖药物疗效关系的研究

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1、TheassociationofKCNQlgeneticvariantswith够pe2diabetes—relatedtraitsandtherapeuticefficacyoforalantidiabeticdrugsintheChinesepopulationPh．D．Candidate：WeihuiYUStudentID：0107259265Supervisor：Prof．WeipingJiaMajor：InternalMedicine(EndocrinologyandMetabolism)Applyfordegree：Ph。D。degreeDateof

2、submission：April2013Keywords：KCNQl，type2diabetes，obesity，QTinterval，pharmacogenomicsResearchInterests：Geneticmechanismsoftype2diabetesInstitution：ShanghaiJiaoTongUniversityAffiliatedSixthPeople’SHospitalFunding：National973Program(2011CB504001，2006CB503901)NationalNaturalScienceFounda

3、tionofChina(81170735)上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：序1串毒日期：沙I飞年争月％日上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。

4、本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密瓯(请在以上方框内打“4”)学位论文作者签名：序1幸移指导教师签名：日期：沙lj年以月％日日期：加I；年年月“日上海交通大学2010级博士研究生学位论文KCNQl基因变异与中国人2型糖尿病相关性状及口服降糖药物疗效关系的研究摘要2型糖尿病是一种由遗传因素及环境因素共同决定的复杂性多基因疾病，其发生发展的分子遗传学机制尚不明确。2型糖尿病易感位点与决定其风险因素如肥胖、QT间期等的

5、遗传位点之间可能存在重叠，明确2型糖尿病易感位点在其风险因素中扮演的角色，可以从另一个侧面为2型糖尿病发生发展的机制学研究提供新思路。因此，本论文聚焦于对东亚人群2型糖尿病效应最强的基因—必CⅣQ』，探讨该基因与中国汉族人群肥胖和QT间期的关联。开展2型糖尿病及其相关疾病(或性状)的分子遗传学机制研究的最终目的，是要将基础研究成果转化应用于临床实践中，从而为疾病的早期预警和个体化治疗等提供理论依据，因此本论文进一步聚焦于口服降糖药物，探讨2型糖尿病易感位点KCNQl与口服降糖药物疗效的相关性。本论文的主要内容及结果如下：1．KCNQl基因变异与中国汉族人群肥胖的

6、关联研究本研究聚焦于对东亚人群2型糖尿病效应最强的基因——跹ⅣQ．『，探讨其与中国汉族人群肥胖的相关性。在上海及香港地区分别选取6，667例和6，606例受试者，包括2型糖尿病患者及非糖尿病者。对所有受试者进行人体学基本参数如身高、体重、腰围及臀围等的测量并计算BMI和腰臀比。选取KCNQl基因上影响2型糖尿病易感性的两个单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphism，SNP)rS2237892和rs2237895，用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱的方法对其进行基因型分型。研究发现，在2型糖尿病人群中，rs2237892与BMI和

7、超重／肥胖发生风险均相关(两地区Meta分析中rs2237892位点C等位基因对logloBMI的效应：B=-0．0048，95％CI=-0．0070～-0．0026，上海交通大学2010级博士研究生学位论文P=2．20x10～；对超重朋巴胖发生风险的效应：OR=O．890，95％CI=O．830～0．955；P=0．001)；rs2237895亦与BMI相关(两地区Meta分析中rs2237895位点C等位基因对logioBMI的效应：p=一0．0042，95％CI=一0．0062～一0．0022，P=4．30x10。5)；rs2237892在2型糖尿病人群中

8、与腰围(waistcir