exendin4对高糖条件下大鼠系膜细胞保护作用及其机制初探

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1、博士学位论文Exendin一4对高糖条件下大鼠系膜细胞的保护作用及其机制初探博士研究生：江颖娟指导教师：薛耀明摘要【背景】糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病患者临床常见的一种微血管并发症。DN早期的主要病理特点是肾脏肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚以及以肾小球系膜区为主的细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)积聚。DN严重影响了患者的生活质量，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。在西方国家，DN也是导致终末期肾病的主要原因。目前，在世界范围内，随着糖尿病的患病率增高，DN的患病率也日益增高，DN严重影响了

2、患者的正常生活，并且给人们带来很大的经济压力，已经成为一项严重威胁人类健康的公共卫生问题。肾小球系膜区主要由系膜细胞和其产生的ECM构成的。越来越多的证据表明系膜细胞在DN的发病过程中发挥重要作用。系膜细胞是肾小球的固有细胞，系膜细胞的生理作用多样，具体包括如下几个方面：1、对肾小球毛细血管袢有支持和保护作用；2、可产生多种ECM，主要包含IV型胶原、V型胶原、纤连蛋白等，并在病变情况下致肾小球硬化；3、系膜细胞可产生多种细胞因子，通过自分泌及旁分泌途径参与肾小球炎症反应；4、系膜细胞通过收缩和舒张控制肾小球毛细血管的血流量，进而调节肾小球的滤过功能以

3、及系膜通道的功能；5、系膜细胞可通过吞噬作用转运血浆大分子物质；6、系膜细胞可参与免疫反应；7、某些系膜细胞还具有内分泌功能，可以分泌肾素。在正常生理条件下，体内成熟的系膜细胞以静止表型的形式存在，其增殖与凋亡及ECM的分泌与降解保中文摘要持在一种动态平衡，其合成基质的能力也较小。但高血糖、血流动力学改变、代谢失调等均可使系膜细胞活化，系膜数量增加凋亡减少以及基质金属蛋白酶的减少，以及由此引起的FN、ColIV等的增多，最终导致过多的ECM的积聚。一些临床研究如“糖尿病控制与并发症试验”(diabetescontrolandcomplicationst

4、rial，DCCT)和“糖尿病控制与并发症的流行病学研究”fepidemiologyofdiabetesinterventionsandcomplications，EDIC)以及“英国前瞻性糖尿病研究”(theUKProspectiveDiabetesStudy，UKPDS)等均表明高血糖和DN的发生有密切的联系，高糖环境能促进DN特征性、渐进性细胞损伤和功能下降，并指出严格的血糖控制可明显减少DN发生率。研究发现，高血糖可通过以下几条途径引起系膜细胞的改变。l、DAG信号通路：高糖条件下，过多的葡萄糖可通过糖酵解途径合成大量的中间产物磷酸二羟丙酮，磷

5、酸二羟丙酮通过一系列化学反应最终生成DAG。DAG可激活PKC，促使系膜细胞肥大、合成过多的ECM。2、长期慢性高血糖可形成AGE，AGE通过自身氧化产生ROS，最终激活TGF[3信号通路。3、氨基己糖通路：当细胞内葡萄糖的浓度增高时，通过糖酵解途径合成的6一磷酸果糖大量增加，从而促使更多葡萄糖进入氨基己糖合成通路，导致系膜细胞合成ECM增多。4、多元醇途径：大量的葡萄糖进入醛糖还原酶途径，导致山梨醇的增多和抗氧化剂大量消耗，ROS含量增加，进一步激活PKC、丝裂原活化蛋白激酶途径和JAK．STAT途径，从而诱发系膜细胞发生一系列的改变。氧在机体组织的

6、正常代谢反应中，可以形成一些自由基。自由基的种类很多，与氧化应激密切相关的主要为ROS，包括超氧阴离子(02一)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H202)等。正常情况下，自由基的产生和清除保持动态平衡。但在高糖、高脂、炎症等病理情况下，体内ROS产生明显增加，机体抗氧化防御能力下降，过多的ROS直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损伤，最后导致组织和细胞的损伤。ROS本身还是一种重要的细胞内信使，介导和活化多种信号转导途径，造成组织和细胞的损伤。高糖条件下系膜细胞氧化应激主要来源于线粒体呼吸链、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和一氧化氮合

7、II博士学位论文酶等。高糖还可诱导系膜细胞生成过多的氧自由基，这些氧自由基通过激活多元醇途径、AGEs途径、PKC途径，形成正反馈，进一步促进自由基的产生。PKC是一组密切相关的有多种亚型的丝氨酸／苏氨酸激酶家族的成员之一，广泛存在于各组织细胞内，它处于细胞内多条信号传导通路的中心，参与体内很多生理、病理过程。正常生理情况下，PKC存在于细胞质内，并处于失活状态，受到外界刺激时其特异性底物蛋白吸引PKC由胞质转移到细胞膜上，PKC的构象发生改变，PKC处于激活状态。PKC的膜转移现象为PKC激活的重要标志。研究指出，糖代谢异常可通过一系列途径促进DAG

8、合成，促进PKC活化。至此，DAG．PKC通路激活与DN的关系引起众多关注。研究证实，总的PK