《伤寒论》附子汤复方环境下附子心毒性研究

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1、Ⅸ伤寒论》附子汤复方环境下附子心毒性研究性休克、心房纤颤、呼吸衰竭等急性症状。甚至引起突然死亡，其死因主要为严重心律失常与呼吸麻痹(呼吸循环衰竭)，检查有血压降低、心律不齐、心音微弱、腱反射迟钝、瞳孑L散大或缩小，严重者出现周围循环衰竭。附子的慢性中毒多表现为下肢麻木、小便不利、甚至尿痛、视力模糊等症，多因长期大剂量应用附子而致极量中毒。即患者在服药初期，未出现中毒症状，而随着服药量的累积，逐渐可出现手指麻木的神经末梢损害症状，因此，要注意长期应用附子的慢性蓄积中毒问题⋯。特别是年老体弱、久病多疾之人，排泄功能不

2、全者，更易发生药物累积中毒。1．3毒性剂量、时间附子是大辛大热而有毒的药物，其有毒成分主要是乌头碱类生物碱。中毒剂量为：口服附子15～609，乌头碱0．2mg；致死量为：乌头碱2～4mg。附子中毒多因内服剂量过大、炮制方法不当、煎煮时间过短、内服生品药酒、配伍不当以及患者机体对药物的敏感性等原因所致。此外，室温也影响附子毒性的大小“1。服用附子发生中毒反应后，其中毒症状出现的时间快慢不同，症状表现程度轻重不同，影响的脏腑有所不同。服药后，出现中毒反应的时间，最快的仅10余秒钟或l～2min，最慢的6h发生，多数在

3、服药后10min～2h出现中毒反应。1。中毒症状出现的部位以神经系统和循环系统为主，其次是消化系统。轻度中毒者，在服药后15～30min见口舌、四肢及全身发麻，恶心，呕吐，呼吸紧迫，胸部重压感；中度中毒者表现为烦躁汗出，四肢痉挛，言语障碍，呼吸困难，血压和体温下降，面色苍白，皮肤发冷，脉象迟弱，心律紊乱，心电图见多源性和频发性不规则期前收缩；重度中毒者见神志不清或昏迷，口唇指端发绀，脉微欲绝，大小便失禁，心电图可见心室纤颤及室性停搏，最后可因心脏或呼吸衰竭而死亡”1。附子的急性毒性：附子(未加工生品)小鼠口服的L

4、D。为5．499／kg，静脉注射为0．499／kg。加工后附子小鼠口服的LD。为16．19／kg，静脉注射为2．89／kg。熟附片煎剂小鼠口服和静脉注射的LD。分别为17．429／kg和3．5169／kg”’。附子有效成分的急性毒性：附子水煎醇沉液1次腹腔注射的小鼠LD50为26．309／kg。去甲乌药碱小鼠静脉注射的LDm为58．99／kg，腹腔注射为300mg／kg，口服为3．359／kg“’。山东中医药大学2006届硕士学位论文1．4毒性成分研究毒性成分主要为以乌头碱为代表的脂溶性生物碱，如乌头碱(acon

5、itine)，中乌头碱(mesaconitine)，次乌头碱(hypaconitine)。乌头碱为六方片状结晶，其毒性极强，小鼠皮下注射的半数致死量为0．295～0．32mg／kg。日本学者认为小鼠皮下、腹腔、静脉注射及灌胃LD∞为0．27mg／kg、0．38mg／kg、0．12mg／kg及1．8mg／kg。大鼠静脉注射的最小致死量为0．102mg／kg，蛙、兔、豚鼠的LD。分别为0．0751．65mg／kg，0．04～O．05mg／kg和0．06～O．12mg／kg；中乌头碱小鼠灌服、皮下注射、腹腔注射和静脉注

6、射的LD。分别为1．9mg／kg，0．2～O．26mg／kg，0．21～0．30mg／kg和0．1～0．13mg／kg；而次乌头碱则分别为5．8mg／kg，1．19mg／kg，1．10mg／kg和0．47mg／kg。化学结构稍加改变的苯甲酰乌头胺对小鼠的L％腹腔注射为70mg／kg，静脉注射为lO～23mg／kg，苯甲酰中乌头胺分别为240mg／kg及21mg／kg，苯甲酰次乌头胺为120mg／kg及23mg／kg；乌头原碱小鼠静脉注射的LD。为116．5～120mg／kg，为乌头碱的430～1000倍，去甲乌药

7、碱小鼠LD。灌服为3．35±0．389／kg，腹腔注射为300±9mg／kg，静脉注射为58．9+2．3mg／kg，每日腹腔注射30mg／kg，连续1月无明显毒性，每日静脉注射lOug／kg，连续14日，对犬也无明显毒性旧”m1。乌头碱口服0．2mg即可发生中毒反应，3～5mg可致死亡。亦有报道其致死量为2．5mg。中毒症状以神经系统和循环系统的为主，其次是消化系统。尸检可见脑部及全身各器官均有不同程度的出血。“”1。1．5毒性机制研究乌头碱类结构属二萜类生物碱，具有箭毒样作用，即阻断神经一肌肉接头传导，且具有乌

8、头碱样作用，表现为心律紊乱、血压下降、体温降低、呼吸抑制、肌肉麻痹和中枢神经功能紊乱等。其毒性作用机理可以概括为：①对迷走神经有强烈的兴奋作用；②对中枢神经系统先兴奋后抑制，严重的还能引起休克；③对周围神经先兴奋后麻痹““““。乌头碱的毒性尤以对心脏毒的致命性最为严重，其机制一是兴奋迷走神经而抑制窦房结功能，二是直接作用心脏，提高心肌的应激性⋯’，毒害心肌细胞，致细胞膜结