中国人群中gabrb3基因多态性与孤独症的关联研究

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1、硕士学位论文前言由于遗传因素在孤独症中的重要作用，研究人员希望通过连锁分析及关联分析来确定致病相关基因。目前利用连锁分析方法已经定位的区间共40个，分布在1．7号、9号、11号、13号、15．17号、19号、21号和X共16条染色体上【11】。尽管候选位点和基因众多，但它们与孤独症的关联关系还有待证实。在这些定位的区域中，SLC6A4、EN2、RELN、GABA受体基因家族等候选基因研究较多，但这些基因在孤独症中的确切作用我们还知之甚少。y一氨基丁酸(garnma-aminobutyricacid，GABA)是不组成蛋白质的氨基酸，哺乳动

2、物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，由GABA能神经元产生。GABA的抑制功能至少有两种主要的受体参与，即GABAA和GABAB受体。GABA经突触前神经末梢合成后分泌释放进入突触间隙，与突触后膜上的GABA受体结合后，引起C1。离子通道开放，使得突触后膜超极化，产生抑制性突触后电位，抑制神经元的兴奋性。有学者认为脑神经系统中由谷氨酸调节的兴奋性信号和由GABA调节的抑制性信号相互平衡，共同调节中枢神经系统的功能。一些研究报道认为jGABA神经递质系统紊乱可能是孤独症发病的原因。Rolf等人发现，孤独症患者血浆和血小板中GABA的含量显

3、著性的低于正常对照【121。Blatt等对孤独症患者尸解结果显示，GABA受体在海马等区域的功能显著降低1131。在动物模型方面，一些研究报告显示，GABRB3基因敲除小鼠体型正常，但出现了多种神经系统损伤的表现，如学习能力的缺失，过度兴奋，癫痫发作等[14-16]O孤独症患者的一些临床症状也支持孤独症与GABA神经递质系统相关的假说。癫痫在一般人群中的发病率为2-3％，但在孤独症患者人群中的发病率高达33％，提示着两种疾病可能拥有部分相同的遗传背景【17】。Olsen等研究发现，GABAA受体亚单位的失调将导致受体活性的改变，并降低了癫

4、痫发作的阈值【18】。GABA神经递质系统失调同样与孤独症患者行为障碍相关。一些研究显示，儿童PDD患者中普遍存在焦虑症状【19调。语言发育缺陷的儿童中恐惧、恐怖症、分离性焦虑以及其他焦虑症状出现的比率显著高于正常发育的儿童。其中一项研究发现，有84．1％的PDD患者出现了焦虑障碍㈣211。Marrosu等[23】报道，7个孤独症儿童(2女，5男)在使用GABA^受体拮抗剂重苯氮基盐(Benzodiazepine)药物处理后，非但没有减轻焦虑症状，反而出现了明显的焦虑、反社会性攻击性行为以及爆发性攻击行为等症状，这可能是由于孤独症患者的G

5、ABA／benzodiazepine受体复合物功能发生改变所造成。GABRB3基因(gamma-aminobutyricacid(GABA)Areceptor，beta3)位于15q12，全长约230kb，共有9个外显子。该基因下游还存在GABRA5(gamma-2硕士学位论文前言aminobutyricacid(GABA)Areceptor，alpha5)和GABRG3(gamma—aminobutyricacid(GABA)Areceptor，gamma3)两个GABA受体基因。GABRB3在大脑中表达量较高，在垂体中的表达量最高。在

6、人体发育过程中，GABRB3在胚胎期和3岁以下的婴儿期表达量最高，而少年和成年期的表达量较低，见图1．1。由于该基因功能与神经元兴奋性的抑制相关，且高表达量的时间与孤独症的发病时间(3岁以下)一致，提示该基因可能与孤独症发病相关。a哺∞dtx硝tebfa{秘e棼fV墩捌nbr’嗡nletlsgueeye耗趟黪睦y翱矿钾张龇f㈣懒嚣酶渖嘲1吁锋0嘲棼r臻鑫S彩啦撕酾貉d僦eata蜒撒L施g汹bem黯y翻d敬塌，Dlastocy破俺缸§嗨C)natein穗孵tiuv謦r’i隐aoult獭貔燃图l一1GABRB3的时空表达谱。a：空间表达谱；b

7、：时间表达谱。引自UniGene(http：llwww．ncbi．nlm．nih．gov／UniGene／ESTProfileViewer．cgi?uglist=Hs．302352)过去的研究中，在细胞遗传学研究方面，多个研究小组均报道了孤独症患儿15号染色体q11-q13区域存在重复或缺失[24圆]。该区域的染色体异常可能影响该基因的正常表达，从而导致孤独症的发生。Cook等根据对140个家系进行连锁分析的结果，将孤独症定位于15q11．13[30】；随后Martin等的研究未能重复Cook的结果，但在GABRB3的3’端60kb处另一

8、个位点得到了显著的连锁不平衡结果【31]。虽然大量的研究认为孤独症与Gpd3A受体基因家族，特别是与Gbd3P,．B3相关，但目前尚无直接证据，即该基因突变导致孤独症发生的研究报道。面对孤独症