ganyrin和gper在子宫腺肌病中的表达与其意义

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1、万方数据第四章结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一31致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41万方数据符号说明缩略词英文全称中文全称V万方数据硕士学位论文前言子宫腺肌病(adenomyosis，简称AM)是影响育龄期女性健康的常见妇科良性疾病，它在女性人群中的发病率为14％66％，因诊断标准及统计方法的不同，各研究发病率的统计结果多少有些不同，但大部分集中在2

2、0％～30％左右[1】。AM最常见的临床表现为经量增多和经期延长、进行性痛经，除此之外，AM还与性交疼痛、不孕等相关，随着越来越多的现代女性生育年龄推迟至育龄期晚期，AM弓l起的不孕问题也越发突出【2'3】。根据患者的年龄、临床症状和生育要求的不同，AM的治疗措施因人而异，包括药物治疗、手术治疗、子宫动脉栓塞、聚焦超声等【4一]，目前唯一确切有效的治疗方法为全子宫切除术，但从根本上说这种手术方式也仅是一种极端的对症治疗，多适用于年龄偏大、症状严重、无生育要求的患者，而迄今为止国内外尚未研究出能根治本病的有效药物。

3、药物治疗效果的不确定性其根本原因来自于对AM病因的不明确性，AM的发现虽然已有100多年的历史f8】，但对其具体发病机制的阐述仍是医学界的一大难题，目前仅停留在假说阶段，因此发病机制解释不清导致对因治疗困难，只有不断深入研究AM发生发展的过程，才有可能研究出更为有效和安全的药物，真正实现对AM的对因治疗。目前AM发病机制的主流学说是子宫基底层内膜向肌层内陷学说[9，10]，内陷的原因有很多的推测，但肯定的一点是雌激素在其中扮演了十分重要的角色。LeyendeckGtll]等从“组织损伤与修复”的角度认为，子宫的持

4、续性或过强蠕动导致子富内膜下肌层微损伤的发生，活化组织损伤与修复机制，诱导局部雌激素的产生，局部的高雌激素以旁分泌的形式干扰卵巢调控的正常子宫蠕动活动，引起持续性的子宫蠕动过强，形成恶性循环，导致基底层内膜脱落和肌层断裂，脱落的内膜经输卵管异位于盆腔形成盆腔内异症，内膜创伤修复和愈合的过程中基底层内膜侵入断裂的肌层则形成子宫腺肌病，因此“组织损伤与修复”、局部雌激素的产生与AM的发生发展密切相关。从这个角度来说，LeyendeckG等认为绝经前患者的子宫内膜异位症与AM有着共同的病理生理学发病机制。妇科领域对于A

5、M与子宫内膜异位症到底是本质不同的疾病还仅是同一种疾病的不同表现形式这一观点仍然存在争议，但任何一种观点均肯定了雌激素在二者病理生理学过程中发挥了不可或缺的作用【3，12】。就目前而言，雌激素在人体内的生物学作用主要有两种方式[13]：一种是基因组效应，即雌激素与雌激素核受体(ERct或Ep,13)结合后，与定位于靶基因启动子附近的雌激素反应元件相结合，从而启动基因转录过程，调控靶器官的增生及分化等生物学行为，这个过程一般需要数小时至数天；另一种是非基因组效应，即万方数据硕士学位论文前言雌激素与新型雌激素受体GP

6、ER结合后，活化异源的G蛋白三聚体，从而诱发多种快速效应：如钙离子的动员、cAMP的产生、酪氨酸激酶SRC(类固醇激素受体共激活因子)的活化等。SRC激活后，可促进基质金属蛋白酶MMP的活化，№【P的活化可引起与肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF)的释放，从而使表皮生长因子EGF与其受体EGFR相结合，导致MAPK及P13K通路的活化[14‘151，这两条通路激活后会进入细胞核，启动一系列基因转录过程，促进细胞周期进展及细胞增殖。经典的雌激素受体在AM中的表达和作用研究得比较透彻，从而也衍生了相应的药物治疗，如

7、GnRH—a、达那唑、左炔诺孕酮宫内节育器等【I制，但这些药物仅能短期内缓解症状或者停药后容易复发，都不能彻底的根治疾病，并带来～定程度的副反应。药物治疗的临床效果不理想使我们深思：AM是一种雌激素依赖性疾病，局部雌激素的产生与其发生发展密切相关，而抗雌激素治疗或者低雌激素状态只能短期内抑制异位病灶甚至无效，是否是因为在低雌激素状态下或使用抗雌激素药物时，虽然经典的雌激素信号通路被阻断，但雌激素仍能通过其他信号通路促进异位病灶的生长与增殖呢?比如通过新型的雌激素受体GPER及其下游的通路来促进AM异位病灶的发生及

8、不断进展。临床实验表明乳腺癌术后服用他莫昔芬的患者，GPER的表达与他莫昔芬诱导的子宫内膜病理性增殖显著相关，体外细胞实验表明他莫昔芬诱导的增殖效应是通过GPER刺激MAPK的磷酸化所介导的【”1，这一研究给我们提示：抗雌激素药物一他莫昔芬，通过与GPER的相互作用可以发挥类雌激素样的促增殖作用，因此可以推断GPER信号通路可能是雌激素在经典的ER信号通路阻断后的代偿性促