3-氧代齐墩果酸及其聚乙二醇缀合物的微生物转化

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1、万方数据天津科技大学硕士学位论文的淋巴管受损，导致大分子药物难以被清除出去，最终在肿瘤组织中囤积【6J。聚乙二醇在修饰药物分子时，分子量的选择也是一个重点，要综合考虑载药量、代谢速度、活性等因素。前面提到过EPR效应，当选择高分子量的聚乙二醇修饰药物分子时，由于分子量的增大，EPR效应会更加明显，大大加强被动靶向作用，从而使药物分子在肿瘤组织中累积，达到更好的药效。而当聚乙二醇的分子量过大时，载药量势必降低，将其做成药剂，会增大患者的用药频率，且使用大分子量的聚乙二醇修饰药物分子可能会导致聚乙二醇在体内过多的蓄积，另外，随着聚乙二醇分子量的增大，其抗原性也是逐渐增大。由于药物在体内的代谢

2、过程比较复杂，所以还需根据不同药物选取不同分子量的聚乙二醇。聚乙二醇与药物分子相偶联一般采用有机化学合成的方法，通过偶联催化剂将聚乙二醇的羟基与需要修饰的药物分子的氨基或者羧基相缩合，从而得到聚乙二醇化的产物。苗旺【7J另辟蹊径，采用聚乙二醇工业合成的方法，直接在齐墩果酸的羟基上进行聚乙二醇的合成，将齐墩果酸(1．1)在相转移催化剂18一冠醚．6的催化下与氢氧化钾反应生成钾盐(1．2)后，与环氧乙烷在140℃下进行聚合反应，通过控制聚合度来得到不同分子量的齐墩果酸与聚乙二醇结合物(1．3)。其反应如图1．1所示。涨。即Q．图1—1合成齐墩果酸一聚乙二醇结合物的反应Fig．1·1Synth

3、esisofOA-PEGcorljugates药物的聚乙二醇化有着诸多的优点，在抗肿瘤药物修饰方面取得了重大的突破，相信在不久的将来，药物的聚乙二醇化还能在其他方面扩大应用。1．1．3聚乙二醇在微生物转化方面的应用目前国内外已有关于聚乙二醇应用于微生物转化的文献报道，比如①利用聚乙二醇诱导浊点系统，提高底物的溶解度，增强生物转化的转化效率【8'9】；②分支杆菌在聚乙二醇和葡聚糖等组成双水相系统中发生侧链降解反应【lo】；③日本的Shimoio等人用聚乙二醇支载羧酸酯进行酶解反应【ll，12J。上述这些报道中，浊点系统和双水相系统仍属于非均相体系，想要将其应用于工业生产还需解决许多新的问题

4、。而日本课题组报道的聚乙二醇支载羧酸酯进行酶解反应，由于聚乙二醇是与底物直接相连，所以反应可以在均相中进行，但其只进行了酶解反应，没有应用于微生物转化当中，若应用于微生物转化当中，转化条件比酶解反应条件复杂很多。由上可见，将聚乙二醇支载的底物进行微生物转化仍鲜有报道，但其能有效解决万方数据1前言底物溶解度差的问题，相较于有机溶剂助溶、浊点系统、双水相系统的方法，它能避免有机溶剂对酶的活性以及稳定性的影响并解决了非均相反应体系的限制。可以看出，用聚乙二醇支载转化底物进行微生物转化有着巨大的优势和广泛的应用前景。1．1．4聚乙二醇在其他方面的应用1．1．4．1在液相合成方面的应用在组合化学中

5、，PEG常被用作于可溶性树脂，有不少综述报道称聚合物载体用于液相合成，在合成低聚核苷酸、肽、低聚糖均能取得理想的效果。1．1．4．2在制剂方面的应用多种分子量的PEG可用作药用辅料，比如作为注射用的复合溶剂、软膏基质、增粘剂、增塑剂等，还能制备一些难溶性药物的低共熔物以加速药物的溶解和吸收。1．1．4．3在药用植物方面的应用据文献【l3J报道，对东北红豆杉培养细胞进行培养时，在改良过的B5培养基中加入PEG能明显增加东北红豆杉培养细胞中紫杉醇的含量。1．1．4．4在临床上的应用周丽雅等人【14J通过实验发现，使用PEG4000能起到和欧车前亲水胶体一样的治疗慢性功能性便秘，能有效改善大便

6、形状、大便次数，使其便秘主要症状消失，且无明显不良反应。方秀才【15J等人亦对PEG4000治疗功能性便秘做了研究，证实了PEG4000的药效以及安全性。1．1．4．5在生化方面的应用蛋白质药物在人类健康中起到了越来越重要的因素，因为它有着高效且专一的药效，但由于它是外源蛋白，注射到体内会产生免疫应答，从而减弱药物的药效，有些甚至会产生过敏反应，威胁生命安全。但通过PEG修饰后，不仅能保留蛋白质药物的药效，还能降低甚至消除它的免疫原性。同时经PEG修饰后药物的半衰期能够得到延长【】6

7、。蛋白质药物与PEG进行偶联的基团一般是羧基、巯基以及氨基【17】。1．2微生物转化1．2．1微生物转化

8、的概述微生物转化(microbialtransfoHnation)是一种采用微生物的整细胞对底物进行结构修饰改造的方法，通俗的讲，就是利用某一种微生物将一种物质转化成为另一种物质，其过程是微生物产生的特殊的体外或体内的酶作为生物催化剂来进行的化学反应。更加直接的说就是利用微生物进行的化学合成。微生物转化技术在近十多年来，取得了飞跃的发展，已经成为一种标准的化合物结构修饰的手段，经合组织(OECD)指出：“生物催化技术是工业可持续发展