齐墩果酸衍生物-齐酞酸钠生物药学及其肠溶微球的研究

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1、沈阳药科大学博士学位论文齐墩果酸衍生物——齐酞酸钠生物药学及其肠溶微球的研究姓名：范玉玲申请学位级别：博士专业：药剂学指导教师：崔福德2003.6.1沈阳药科大学博士学位论文摘要为了从天然产物的活性成分中创新药物，本文以齐墩果酸为样品，对其进行结构修饰，合成齐墩果酸邻苯二甲酸单酯二钠，简称齐酞酸钠(OAⅨ口s)。齐墩果酸(01eanolicacid，0A)为五环三萜类化合物，是典型的脂溶性天然活性成分，广泛分布于自然界多种植物中。具有保肝降酶、消炎、增强免疫、抑制血小板聚集、降糖等多方面的临床药理作用。但0A水溶性很差，限制了其在临床

2、上的应用，所以将其合成水溶性较大的OADHPS。本研究旨在通过对弃酞酸钠的一系列研究，为创新药物的研究提供有建设性的思路，有助于解决加入世界贸易组织后给我国创新药物带来的燃眉之急。具体研究如下：．1本研究的目的是增加齐墩果酸的水溶性，因而将齐墩果酸进行结构修饰，合成，OADHPS。ipADHPS在水中的溶解度为33．3mg／mL，是齐墩果酸(4．61腿／mL)的七千多气倍，大大增加了药物的水溶性。利用简单的药理实验方法进一步检验OADHPS的生物活性。药理实验表明，灌胃给药时，无论是单剂量给药还是多剂量给性明显好于齐墩果酸，有望以OA

3、DHPS代替齐墩果酸用于临床。HPS的抗炎活2通过对OADHPS的大鼠在体肠吸收、大鼠药物动力学和生物利用度及其在大鼠体内，代谢的研究，以阐明OADHPS在体内的生物药学行为。结果发现，OADHPS在肠道内的吸《收机理主要以被动扩散为主，且不受胆汁等分泌物的影响。Ohl)l-IPs在肠道各个部位的吸收无特异性，在碱性条件下比在酸性条件下吸收较好。OADI-mS在体内消除迅速，消除相生物半衰期tm为3&2minN47．5min。大鼠灌胃给药的绝对生物利用度为21．7％，肝门静脉注射给药的绝对生物利用度为87．4％，由此推测灌胃给药后被肝

4、脏首过效应代谢的药物为3．1％，被胃肠道酶、细菌、胃酸破坏以及直接排出体外的部分为75．2％。该药主要分布在肝、心、肾等血流丰富的器官。药物在肝、肺等组织中的平均滞留时间较长，消除相对较慢，这恰好与齐墩果酸具有的较强的保肝作用相呼应。24h尿中原型药物排泄量占给药量鎏塑垫銎查兰攫主兰堡丝苎：一一楚孽，2的3,21％，结合绝对生物利用度为21．7％，推测被吸收的药物中约14．8％以原型排泄刃3盎于灌霪绘药螽，大帮分OADHPS在霉肠道中被破坏搏，倦0ADHPS在肠遴内的碱性条件下吸收较好，而且吸收机理主要以被动扩散为主，因此根据以上实验

5、结论，设计，OADHPS的肠溶微球，以减少胃酸对OADHPS的破坏作用，提高生物利用度。据用球晶～逡粒法，逶过辩溶裁系统籁赫溶辅辩酶选耩，戳及工艺饶佬，麓备了夕}寝函整赘弱溶徽球。为了开发OADI-IPS为临床药物，进一步通过狗体内药物幼力学实验，比较了OADHPS肠滚微球与OADHPS原料药熬生物幕《爆度。獍体内实验袭嚷，与0ADPHS原辩药眈较，弱溶微球的吸收对澜延长，最大舷药浓度G。和达峰时间n。都褶对增加，相对生物利用度为：、／187．7％。说明肠溶微球的制铸提高了OADHPS的生物j}Ⅱ用度。l／r本骚究遂遥篙擎豹药瑾努法，

6、译徐天然莼耪活毪袋势戆结梅磐馋物，程耀生貔药裁学和翁物动力学方法，考察结构修饰物——齐酞酸钠的体内行为，合理地设计临床应用剂型，从褥建立了“滋性成分结构敬造一药效￡B较一生物勰学分析——粼型设计”豹扶天然产物中剖新药物的模式。v／、-／、，、／一V关键谲：蹇酝酸镳，会袋，嚣瘫霉为，酝溶镦溶，生物弱燕度，巍纯溶裁扩敬法文2沈鞭药强大学媾士学位论文ABSTRACTInordertodevelopnowdrugfromnaturalsources，especiallyfromChineseherbalmedicine，oleanolicac

7、id(OA)asamodeldrugwasmodifiedintooleanolicaciddihemiphthaliesodium(CADre'S)，O久existinginmanyherbalmedicines,hasmanyactivities,suchashepato-protection,anti-inflammation,anti··ulcer,anti-tumoractivityandSOon,andwidelyusedasahepato-protectionagent．Butitstoohighhydrophobici

8、tyresultsinlowerbioavailabilityofthedrug．WhileOADHPSwasmuchmorehydrophiliethanO文andasanowdrugitwouldenhancepha