胃肠道间质瘤pi3k2fakt信号转导通路的检测及其意义

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1、·中文论著摘要·胃肠道间质瘤PI3K／Akt信号转导通路的检测及其意义刖声胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumor，GIST)是胃肠道最常见的问叶源性肿瘤，占胃肠道肿瘤的1％．4％，每年发病率约2110万。本病无明显性别、种族差异，可发生于消化道的任何部位，最常见的原发部位是胃和小肠，其次是结直肠和食管，还可以发生于网膜、系膜和后腹膜等胃肠道外部位。过去对GIST的组织发生、生物学行为、肿瘤的恶性程度都不十分明确，这就给临床诊治带来了很多混淆。近几年随着免疫组织化学、分子生物学、基因诊断和治疗的发展，以及甲磺酸伊马

2、替尼(Glivec)的出现，GIST诊断与治疗取得了很大的进展。尽管如此，与其它肿瘤相比，GISTH中瘤性质不可预测性仍较为突出，其生物学特征仍较难以评估，如何控制肿瘤的侵袭与转移仍是目前治疗所面临的主要问题。肿瘤的发生涉及到多种细胞事件及生理过程，其中细胞信号传导通路的异常是细胞癌变的主要原因之一。磷脂酰肌醇3．激酶(P13K)信号参与增值、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。近年来发现，认型P13K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥重要作用，并且已经成为肿瘤治疗的新靶点。进一

3、步探讨该通路的调节以及与其他通路的交联，提高对该通路在人类各种常见肿瘤中的作用的认识，有助于更好地理解肿瘤细胞的恶性行为。该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活，其活性异常不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关。PTEN是一种肿瘤抑制基因，PTEN基因的突变，失去了对细胞生长的负调控，可以激活P13K／Akt途径，导致肿瘤发生。PTEN是最易发生突变的靶点基因之一，其突变频率与p53相当。P13K作为联系胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，并不是完全独立的，而是在一系列上游或旁路信号分子的影响下，作用于

4、下游的信号分子对细胞的凋亡起非常重要的调节作用。在许多研究中已经证实P13K和Akt的抗凋亡作用，Akt主要作用于抗凋亡通路，近年来研究表明，P13眦t能通过多种途径抑制细胞凋亡，促进细胞存活。主要通过直接或间接影响转录因子家族(Forkhead、NF．r．B、p53等)发挥细胞存活调控作用。肿瘤血管生成是肿瘤发生转移的必要条件，P13K／Ak信号转导通路参与了多种因子所介导的肿瘤血管生成过程。HIF一1作为肿瘤微环境中的一个至关重要的调节因子，在促进肿瘤血管生成和肿瘤的侵袭性方面起中心作用。HIF．1发挥作用主要是由HIF．10t亚基的表达和

5、活性决定的。P13K／Akt信号途径可以通过抑癌基因PTEN的调控来调节HIF．1a蛋白的表达，进而促进缺氧反应基因的转录，引起细胞对缺氧的一系列适应性反应。参与肿瘤细胞的代谢、血管扩张、新血管形成等。肿瘤的侵袭、转移是一个复杂多步骤的肿瘤细胞与宿主细胞及基质问相互作用的过程，侵袭和转移的程度是影响预后的主要因素，但目前仍然不清楚GIST发生发展和浸润转移的具体分子机制。近年来在许多肿瘤中发现，P13K／AKt信号通路不断被激活，其功能渗及肿瘤细胞生存、增殖、迁移、侵袭和转移等方面。转化生长因子[3(TGF．p)能以剂量和时间依赖的方式上调uP

6、AmRNA和蛋白的表达，促进转移，而其上调uPA的作用也主要是通过P13K／Akt／NF．r．B通路所介导的。目前已经证实，uPA是NF．r．B的靶基因，因此推测P13K．Akt途径的活化导致NF．r．B的上调，后者作用于其靶基因uPA导致肿瘤的转移。NF．KB的持续活化可能是促进uPA的合成主要因素之一，即uPA主要受NF．KB的调控，进而参与肿瘤的侵袭、转移。近年来，关于P13K／Akt信号转导通路的报道日益增多，但是对于研究有关P13K／Akt信号转导通路在GIST中系统的表达变化的报道仍然很少。本实验中我们通过对GIST组织P13刚Ak

7、t信号通路中P13K、Akt和PTEN的mRNA水平以及蛋白表达变化的检测，同时进一步讨论探讨P13K／Akt信号转导通路激活后，其下游的细胞凋亡相关因子、促血管生成因子以及侵袭转移相关因子的表达变化，探讨其表达与GISTI[笛床病理特征及预后的相关性，并探讨它们间的相互关系，以此揭示其在GIST发生发展过程中的作用，为进一步的肿瘤靶点治疗提供理论依据。2材料与方法1、研究对象选择临床病理资料完整、随访结果确切的中国医科大学附属盛京医院1990年"--2007年2月手术切除、病理证实的GIST新鲜组织标本124例。男性64例、女性60例，年龄9

8、,--,79岁、平均54．6岁。肿瘤发生于胃62例(50．O％)、小肠28例(22．6％)、结直肠14例(11．3％)、食管9例(7．3％)、胃肠道外