埃坡霉素全合成新方法探索及手性三胺催化不对称michael加成反应的研究

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1、摘要埃坡霉素全合成新方法探索及手性三胺催化不对称Michael加成反应研究摘要埃坡霉素(Epothilones)是一类具有广阔临床应用前景的高抗肿瘤活性大环内酯天然产物，由于其天然含量低，分离纯化困难，探索简便易行、经济实用的全合成路线成为近十年来天然产物全合成领域的研究重点之一。本文首次提出利用不对称有机小分子催化Aldol反应在C6．C7位进行关环的全合成策略。采用汇聚式合成策略，埃坡霉素C分子由下列三个片段连接而成：C1．C6(片段C)，C7．C12(片段B)和C13．C21(片段A)。首先采用分子间Aldol反应为关键步骤构建C．3手性中心，继以分子间Aldol反应和氧化开

2、环，高对映选择性合成片段C。从香叶醇出发，采用Sharpless不对称环氧化和区域选择性环氧开环的方法引入C．8手性中心，共经八步反应合成片段B。以(回-(．)．1，2，4一丁二三醇为原料，经三步合成甲基酮，再利用改良的Wittig反应与含噻唑环的片段连接，引入C16-C17的反式双键，得到片段A。片段A与片段B通过Wittig反应连接构建C12．C13顺式双键，所得片段与片段C通过分子间酯化反应构建埃坡霉素分子的整个碳链。经脱保护和高碘酸钠氧化切断得到关环前体化合物，构建C6．C7的Aldol关环反应还未能实现，目前还在进一步探索中。有机小分子催化的不对称Michael力l成反应

3、由于对环境友好，可以在一步反应中构建多个手性中心而备受关注。设计和合成由脯氨酸衍生的可用于不对称Michael力fl成反应的高立体选择性有机小分子催化剂是不对称反应研究的一个热点。现有的催化剂大都是通过改造脯氨酸的羧基得到的，只有极少数是通过改造脯氨酸的吡咯环得到的。我们从价格低廉的反式．4．羟基．L．脯氨酸出发，对脯氨酸的吡咯环和羧基同时进行改造，设计并合成了+。个新型手性j胺催化剂。研究发现，该催化剂可以摘要很好的催化环己酮和硝基芳香基乙烯的不对称Michael$1成反应，在最佳的反应条件下，可以获得收率高达99％，ee值高达98％，dr值高达99／1的结果。关键词：埃坡霉素，

4、Aldol反应，不对称Michael加成反应，立体选择性n摘要NewStrategyforTotalSynthesisofEpothilonesandTriamineasHighlyStereoselectiveOrganocataIystforAsymmetricMichaelAdditionHai-binChen(OrganicChemistry)DirectedbyProfessorJianSunABSTRACTEpothilonesareanewclassofpotentantitumormacrolactonicnaturalproductswithahugepotent

5、ialofclinicapplication．Duetotheirlimitedavailabilityfromnaturalsourcesandbeingdifficultforpurification，agreatdealofefforthasbeeninvestedindevelopingpracticalandeconomicalmethodsfortotalsynthesisofEpothilonesinthepastdecade．WedesignedanewsynthesisrouteforthetotalsynthesisofEpothilonesusinganint

6、ramolecularaldoladditionasthekeystepfortheconstructionofC6一C7bondandringclosure．Withaconvergentretrosyntheticstrategy,EpothiloneCwasdividedintothreefragments：C1-C6(fragmentC)，C7-C12(fragmentB)，C13-C21(fragmentA)．ForthehighlyenantioselectivesynthesisoffragmentC，thekeystepsincludedD-proline-cata

7、lyzedintermolecularaldolreaction，pyrrolidine—catalyzedintramolecu-laraldolreactionandoxidativeopeningofthesix—memberedring．Startingfromgeraniol，thesynthesisofthewittigsalt(fragmentB)WasachievedwitheightstepsincludingintroductionofC·8ste