fk506sln水凝胶的制备及其体外透皮和药效学的研究

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1、燃嬲燃硕士学位论文FK506-SLN水凝胶的制备及其体外透皮和药效学研究摘要研究背景他克莫司(FK506)是一种大环内脂类免疫抑制剂，其作用机制与环孢素A相似，但是分子量更小，更容易渗透进入皮肤。其软膏剂治疗皮肤疾病主要通过阻断钙调神经磷酸酶活化而抑制皮损处T细胞的活化，另外，也可通过调节其它免疫细胞相关因子的释放而改善皮损处的炎症反应。这种抗炎活性与外用糖皮质激素相似，但是，外用他克莫司不具有糖皮质激素那样的副作用。因此，深受皮肤科医师的青睐。然而，由于他克莫司软膏存在一定的系统暴露(系统吸收)，长期外用他克莫司有引起潜在系统副作用的可

2、能，甚至存在潜在的致癌作用。由于缺乏长期安全性资料的比较，长期使用他克莫司长期使用的安全性问题倍受关注。为此，美国FDA要求外用他克莫司在包装上加黑框警告，这是FDA关于药物副作用最严厉的警告。‘研发低毒、低副作用的新药可以缓解药物的安全性问题。但是，越来越多的研究表明，只靠研发新药是远远不够的。原因之一是很多新药在体外具有较理想的理化特性，然而，一旦真正应用到体内，则由于新药所处的理化环境改变，导致其在体内不能很好的发挥作用。因此，药物新剂型的发展成为近几年研究的热点。固体脂质纳米粒(SLN)是继乳剂、脂质体、微粒和毫微粒之后，发展起来

3、的一种新型药物载体系统。它以生理相容性好的可降解的天然或合成无毒类脂为药物载体材料，制成粒径约在50"-1000nm的亚微粒给药系统，具有控制药物释放、避免药物降解、毒性低、靶向性好、易于转化为大规模生产等优点。目前，SLN铝i]备方法众多，有高压乳均法、微乳法、溶剂扩散法、乳化蒸发法、膜接触器法等。通过各种工艺处理手段，还可以将固体脂质纳米粒制备成摘要粉针剂、片制、丸剂、胶囊剂、凝胶剂等，以满足对不同给药方式的需求。SLN局部皮肤给药具有许多优点：1．“闭合膜作用"，其增进水合，提高药物对皮肤的穿透率，还能够修补皮肤因炎症或损伤而导致破

4、损的脂膜。2．缓释性，可在表皮形成药物贮存库，缓慢而持久地释放药物；大量SLN在表皮内滞留，使真正进入真皮层药物减少，从而避免了药物全身吸收带来的不良反应。3．无毒性，制备SLN的脂质为生理相容性材料，安全无毒，对皮肤的刺激性小。关于他克莫司脂质体的研究还很少，目前处于起步阶段。在国外，chougule等通过薄膜蒸发及高压乳均技术制备了他克莫司脂质体冻干粉。其他克莫司脂质体粒径为140nm，包封率为96％，zeta电位为1．017mY；他克莫司脂质体冻干粉体外药物持续释放达18小时。在国内，王启平等采用乳化一溶剂挥发技术，用甲氧基聚乙二醇

5、聚乳酸聚合物(PEG-PLA)制备了他克莫司微球，其平均粒径为545nm，平均载药量为18．9％，平均包封率为25％，35天的药物累积释放率为67．21％。在前期的实验中，我们采用改良的溶NSL化扩散法，也已成功制备他克莫司固体脂质纳米粒(FK506-SLN)，其平均粒径为134rim，zeta电位为-25．2±10．3mV，包封率为88．74％，透射电子显微镜显示FK506一SLN圆形，大小均匀，无明显聚集现象。药物体外释放试验显示他克莫司自FK506一SLN释放缓慢持续，药物释放控释性良好。但是，作为局部皮肤外用制剂，其真正的透皮情况

6、是否与此一致?他克莫司固体脂质纳米粒为混悬液，其保湿性及黏附性差，不便于皮肤外用。作为一种外用剂型，将SLN混悬液包封入软膏或凝胶成为必然的选择。水凝胶(hydrogel)是以水分为分散介质的凝胶，是一种良好的局部皮肤给药剂型。很多研究采用卡波姆作水凝胶基质。卡波姆是丙烯酸聚合物，易溶于水形成酸性胶体，无毒无刺激性，与皮肤有良好的耦合性。随着小鼠皮炎模形发展成熟，将外用制剂用于小鼠模型，从而可以方便地评价外用药物的疗效。II硕士学位论文研究目的以卡波姆一940为基质材料制备FK506-SLN水凝胶，以温度试验、含药量及药物渗漏率为评价指标

7、考察所制备的水凝胶的理化性质。然后，通过体外透皮扩散试验仪(Franz扩散池)，以离体大鼠腹部皮肤为透皮扩散屏障进行体外透皮扩散实验，以市售他克莫司软膏为对照组，比较FK506-SLN水凝胶和市售他克莫司软膏的透皮速度、累积透皮量Q和皮肤内滞留量，初步考察FK506一SLN水凝胶的药动学性质。之后，建立小鼠耳廓皮炎模型，分别以生理盐水、市售他克莫司软膏、FK506一SLN水凝胶治疗，通过观察皮损病理变化及高倍视野下(HPF)单一核细胞数目，初步考察FK506一SLN水凝胶的药效学。方法1．采用碱法，以卡波姆-940为凝胶材料、甘油为润湿剂

8、、三乙醇胺为中和剂，制备FK506-SLN水凝胶。2．以适量蒸馏水稀释水凝胶，磷钨酸染色后通过电镜观察FK506-SLN水凝胶中纳米粒的形态。3．肉眼评估FK506一SLN水凝胶的外观性状；以