泛素特异性蛋白酶usp46和usp26基因错义突变对去泛素化酶活性影响及其流行病学意义

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1、目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．16研究论文泛素特异性蛋白酶Usp46幂DUsp26基因错义突变对去泛素化酶活性的影响及其流行病学意义引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．17第一部分泛素特异性蛋白酶Usp46基因错义突变对去泛素化酶活性的影响及其在健康人群和ADHD患者中的分布情况前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．199

2、日iJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．21结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．27附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．32讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．43参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．43第二部分370—371insACA，494T>C，1423C>T，1090C>T和173

3、7G>A错义突变对USP26去泛素化酶活性的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．46日U蟊⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．46材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．47结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．49附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．53附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．61讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．62小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．63参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．63第三部分Usp26基因cluster、1090C>T和1737G>A错义突变与男性不育症相关性的Meta分析前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．66月lJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．00材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．67结果⋯⋯附图⋯⋯附表⋯⋯讨论⋯⋯小结⋯⋯参考文献6974919597结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯101综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．102致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯120个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯121中文摘要泛素特异性蛋白酶Usp46和usp26基因错义突变对去泛素化酶活性的影响及其流行病学意义摘要泛素．蛋白酶体通路(Ubiquitinproteasomepathway)通过特异性地降解细胞内的蛋白质来调控多种细胞进程，包括细胞周期、免疫反应、肿瘤生长和炎症等。该通路由泛素、泛素化酶(包括泛素活化酶El、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3)、蛋白酶体和

6、去泛素化酶组成。泛素化酶给底物蛋白加上泛素标签，泛素化的蛋白质被运送到蛋白酶体降解。正如磷酸化和去磷酸化一样，蛋白质的泛素化也是一个可逆的过程，去泛素化酶通过对底物蛋白的去泛素化来调控蛋白质的寿命。尽管在决定蛋白质寿命方面，泛素化与去泛素化同等重要，但对去泛素化酶的研究远落后于泛素化酶。近年来，去泛素化酶是多种神经精神性疾病的致病基因(包括UCH．L1与帕金森病；USPl4与脊髓小脑共济失调等)，以及USP7抑癌基因功能的发现，使去泛素化酶的研究开始引人注目。Usp46和Usp26均属于人类基因组编码的泛素特异性蛋白酶(Ubiquk

7、in．specificprotease)，是去泛素化酶的亚家族，二者的生理功能至今仍所知甚少。Usp46位于4号染色体长臂双向性情感障碍基因座上(4q12)，编码366个氨基酸。2009年Tomida等在NatGenet上报道了Usp46是调控小鼠“行为绝望’’的数量基因，发现Usp46AK92突变小鼠在悬尾试验(TailSuspensionTest)和强迫游泳试验(ForcedSwimmingTest)中几乎没有不动时间。进一步对其机制进行研究的结果表明，Usp46的第92号赖氨酸的缺失导致了GABA系统异常是主要原因，提示Usp

8、46参与调控GABA系统，然而调控机制不明。本研究采用去泛素化酶活性检测系统来深入探讨第92号赖氨酸的缺失对USP46酶活性的影响，以及人群中Usp46错义突变对酶活性的影响及其与ADHD的关联，为研究Usp46错义突变与精神性疾病间