虎杖白藜芦醇脂质体的制备及其药代动力学研究

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1、摘要白藜芦醇具抗癌、抗心血管疾病、抗突变、抗茵、抗炎、抗氧化、诱导细胞凋亡及雌激素调节等多方面有益人类健康的生物药理活性．对植物来说，它是一种重要的植保素，能增强植株抵抗病原体的能力．因此．对白藜芦醇的研究引起了生物医药学界工作者的高度重视．目前临床主要用于降血脂，疗效较好。传统剂型给药，药物分布全身，体内消除快，肝脏组织局部浓度低，影响药物治疗效果。虎杖为寥科多年生草本植物，别名阴阳莲、活血龙、酸秆等，自然分布在黄河以南各省区，主产于浙江、江苏、江西、安徽、广西。虎杖中主要含有葸醌及葸醌苷，芪类化合物，黄酮类化合物，酚性成分，水溶性过多糖和鞣质等成份。其中大黄素、大黄素

2、甲醚、大黄酚、白藜芦醇等化学成份己作为单体成份在医药、化工领域中应用，虎杖己成为这些单体成份的原料药．脂质体作为药物的载体，具有靶向性，缓释性，降低药物毒性等作用．因此本文进行了白藜芦醇脂质体的制备研究，以期延长白藜芦醇在体内的作用时间，增加药物对肝组织的靶向性．本课题通过正交实验对提取溶媒、提取方法等工艺进行优选；采用大孔树脂精制及色谱分离技术提取精制虎杖有效成分一白藜芦醇；并通过光谱技术对其结构进行验证；再采用现代脂质体技术制备白藜芦醇脂质体，其具有活血、祛瘀、通经活络止痛等功效，主要用于心脏和脑血管栓塞疾病的治疗，为临床治疗心脑血管系统疾病提供具有特色的中药新药奠定

3、基础．．实验方法及结果1采用纤维素酶解法新工艺提取虎杖中白藜芦醇．即在乙醇提取前，先用纤维素酶处理虎杖粗粉．通过实验确定最佳的提取工艺条件为：酶解温度50"C，酶解pH值5．0，酶解时问90min，酶浓度为30U·mL～．与传统醇提工艺相比，得率提高了33．3％；2研究5种不同型号大孔树脂对白藜芦醇的静态吸附、解吸行为，表明NKA-II大孔吸附树脂的吸附、解吸效果较好；3采用NKA—II大孔吸附树脂技术分离纯化白藜芦醇，结果表明虎杖浓度为Ⅱ0．10g·mL一，流速为0．50mL·mL。时，吸附效果较好；5倍量树脂体积，60％乙醇解析效果较好；4采用硅胶柱层析技术，以石油醚

4、一乙酸乙脂为洗脱条件，纯化白藜芦醇，通过氢谱、碳谱结构验证，确定为白藜芦醇；5采用高效液相色谱法测定脂质体中白藜芦醇的含量，建立标准曲线，并进行方法学考察；根据白藜芦醇的性质，实验室现有条件，选用离心法作为白藜芦醇脂质体的分离方法，依据2005版《中国药典》建立了包封率的测定方法；6采用氧化指数法对购得的大豆磷脂进行检测，结果显示购得的大豆磷脂符合要求．选取薄膜法、逆相蒸发法，乙醇注入法和乙醚注入法制备白藜芦醇脂质体，以包封率为主要指标，并结合显微镜观察，确定薄膜法为最优方法；7采用薄膜超声分散法制备白藜芦醇脂质体。通过正交设计优化处方，高效液相色谱法测定载药量和包封率；

5、8初步进行白藜芦醇脂质体的物理化学参数研究，采用透射电镜技术观察其外观呈圆形或椭圆形的球粒，粒径为146-585nm，pH值为6．87±0．13，包封率为73．68％，最佳的贮存条件是3-5℃；9小鼠体内组织分布实验结果表明，白藜芦醇制备成脂质体后，在肝，肺、脾等网状内皮细胞丰富的器官中药物浓度较水溶液制剂都有明显提高。结论1选择酶解温度、酶浓度、酶解液pH值和酶解时间四个因素三个水平进行了正交设计，确定了合理的白藜芦醇醇提工艺路线；2NKA-II大孔树脂分离纯化虎杖白藜芦醇方法可行，具有较好的应用前景；3采用高效液相色谱法测定脂质体中白藜芦醇的含量，方法简单，操作方便，

6、可靠宜行；4小鼠体内组织分布实验结果表明白藜芦醇制备成脂质体后具有延长体内作用时间和提高药物靶向性的效果．关键词：白藜芦醇；纤维素酶；大孔树脂；脂质体；组织分布ⅡIAbstractResveratrol，proventobebeneficiaItohumanhealth，hasbeenreportedtoexhibitawiderangeofbiologicalandpharmac0109icalactivities，includinganticancer，preventionhumanfromcardiovasculardisease，antimutation，anti

7、microbial，ant卜inflarnmation，antioxidant，inductionofapoptwiSineel1Sandestrogen--moduIation．Asanimportantphytoalexin，ResveratrolcanincreasetheresiStanceofplanttopathogens．SobiologicaIandmedicalresearcherspaygreatattentiontotheStudyonResveratr01．Atpresent，ResveratroliS