芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶体结构与其生物活性

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1、芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶体结构及其生物活性第三章针对150-Cavity和430-Cavity活性位点设计一系列作为N1抑制剂的1,3-噻嗪化合物和嘧啶化合物，用1,3-噻嗪和嘧啶连接针对150-Cavity或430-Cavity的疏水基团，以达到对NA双位点的抑制效果，对所有合成的1,3-噻嗪、嘧啶化合物进行了体外对NA的抑制活性测试，得到了具有较好体外抑制NA活性的4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪。以芳香醛与嚬那酮的Aldol缩合反应产物4-叔丁基-1-（4-芳基）-1-戊基-3

2、-酮为原料，以α,β-不饱和烯酮与硫脲反应合成10种4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐NA抑制剂。探.讨了两种Lewis酸（BF3Et2O，AlCl3）、三种无机酸（浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸）以及有机酸醋酸催化α，β-不饱和烯酮与硫脲生成4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐的Biginelli反应，比较各催化剂的特点后，选择浓盐酸伪反应的催化剂，合成的10中4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐化合物收率28.2%～92.8%。化合物4-叔丁基-1-(4-氯苯基）-

3、1-戊基-3-酮（44），4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-氨基噻嗪盐酸盐（67）结构经X-射线衍射确定，单晶X-射线衍射分析得到的分子结构与预期设计的化合物结构一致。化合物44平面之间的距离为3.564Å，烯酮分子是以Π-Π作用维持分子稳定性的；化合物67是一个扭曲的船式结构由原子C(1)/N(1)/C(2)/C(3)/C(4)/S(1)组成，噻嗪盐酸盐通过氢键作用达到维持分子稳定的作用。3）针对SA/430-Cavity的N1抑制剂第四章选择研究较少的杂环1,3-噻嗪环作为N1抑制剂的主要母环，以N

4、1活性位点SA、430-Cavity为靶点设计合成了4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧酰基-6-(芳基苯基)-1,3-噻嗪作为NA抑制剂。在芳甲醛和乙酰乙酸乙酯生成2-(取代基亚苄基）乙酰乙酸乙酯的Knoevenagel反应中探讨了不同催化剂反应收率的影响，选定哌啶作为Knoevenagel反应的催化剂。芳甲醛和乙酰乙酸乙酯反应以42.1%~75.8%的收率合成了2-(取代基亚苄基）乙酰乙酸乙酯，因大部分产物需要柱层析得到，故收率稍低。在合成化合物4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧酰基-6-芳基苯基-1,3-

5、噻嗪时，在反应装置上进行了改进，选择使用了分水器，将副产物水排出反应体系外，选择乙醇为溶剂，利用共沸将水及部分乙醇排除反应体系，达到完全反应的目的，从而提高了反应收率，收率66.25～89.7%，反应时间缩短到7h左右。4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1,3-噻嗪（98）结构经X-射线衍射确定，单晶X-射线衍射分析得到的分子结构与预期设计的化合物结构一致，噻嗪环上C(3)上取代…基乙氧羰基中羰基氧原子为氢的受体与和氨基上氮原子原子形成分子间氢键N－HO，噻嗪O离子通过氢键作用与N

6、原子上H连接从而达到维持分子稳定的作用。II湖南大学博士学位论文4）生物活性在40µg/mL两种浓度下，对新合成的化合物进行了对神经氨酸酶（NA）的体外活性测试，发现大部分化合物具有体外NA抑制活性，在合成的针对双位点NA抑制剂中，有部分化合物相比文献中单纯针对SA的NA抑制剂活性要好，其中活性最好化合物71的IC50值为0.07µmol/mL，98的IC50值为0.08µmol/mL，为双位点的NA抑制剂提供了研究基础。与拜耳公司合作对噻唑化合物8~25，1,3-噻嗪类化合物67~76进行了杀虫除草杀菌

7、活性研究，发现所选化合物无杀虫活性。化合物8~25中D在浓度为1900克/公顷时对菊科植物洋甘菊(MATCH)有良好的除草活性，可用于制备除草剂。化合物A及化合物H的杀菌活性较好，化合物A对小麦颖枯病菌的ED50为46µg/mL，化合物H对小麦壳针孢的ED50为28.2µg/mL，可作为杀菌剂进行研究。关键词：流感病毒H1N1；神经氨酸酶（NA）抑制剂；噻唑；4-芳基-1,3-噻嗪；结构表征；晶体结构；生物活性III芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶体结构及其生物活性AbstractInfluenzaca

8、usedbyvirusH1N1，H5N1oftypeAisakindofdiseasewithhighlycontagiousacuteviralinfectionoftherespiratory.Andit’sabigthreatentothehealthofperson.Influenzavirusneuraminidases(NA)inhibitorscaninhibitinfluenzavirusAandBselect