阿片受体k型选择性激动剂依那朵林的合成的研究

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1、隧冀受体K亚型选撵牲激动剂依那朵拣酌合成研究f《选择性kappa阿片受体激动簧4幂仅具有很强的镇痛作用，还克服了与m1．1受黎翱美的成癔、呼吸却剽等潮律嚣l。尽管kap叠a受傣激动裁仍然有镇静、荆尿等副作用，但随着外周选择性激动剂的出现．可成为非常有前景的镇犏药。依餐条蒜巽有异常螽弱kappa受舔亲争力争选择惶，具有强效抗感受伤害作用．尤其对机械和化学伤害性刺激优于熟刺激，且其作用可被纳络酮拮抗。另外，依那朵林还可作为神经保护剂．用于治疗中风及头部创伤。嚣以燕得进行合成蟹究。卜—y一以阍苯．z-酚为起始原料，经常压催{匕氢{匕得到1,3一环己二翻，和氯己醛缩合后，经R

2、efoi‘matsky反应后，周鼠醌脱氢，得到4一苯并呋喃乙酸乙黯，再水解酸化，得到依那朵林合成中的关键中坶俸4一苯并呋喃乙酸。以1．4环己暑酮为原料，经选择性保护，得到单缩酮(5)．缝梅氏反应、硼氢化和过氧化氯反应得到8一羟基一t,4一二氧杂螺[4．5]癸烷一8一游簿≤7)，在甲浣磺酰氛及三乙骚的传爱下，舔舍得巅环滤醚《8；，然后高氯酸脱保护，四氢锶铝还原成薜，和对甲豢磺酰氯在OoC以下成翡，在DBU作用下去除甲苯磺酸酯基．得到l一氧杂螺[4．5j癸烷一7一潆《12)，躐氯遣氢摹甲竣环氯粥反应，缮到环氧纯耪的鼷反暑翡零，不分离直接甲胺化j氯璜黢夏应及吡略娩化，得列二

3、胺(16)。最后和4一苯并呋喃乙酸在倡合剂CDI催化下，生成目标化合物依那朵林．N一甲基一N一(7一

4、dreceptor，suchasaddictionatldrespiration．Althoughwithsomeundesirablecentralsideeffects．kapDaopioidreceptoragoniststillhavepracticalsigificaneefort{1etherapeuticpurposes．Enadoline．apotentkappaopioidreceptoragonistHrithhighaffinit3’andselectivit；)7，producedpotentantiuocicepitveeffectagain

5、st’mechanicalandchemicalnoxiousstimulus．butwasineffectiveagainstthermalstimulus．TheantinoceciGepticeeffectwascompletely1．eversedbvnaloxoneMoreover，Enadolineactasneuroprotefiveagentinischaemicstokeandtrulna．Condensationof1,3一cyclohexadione?whichwaspreparedfromresorcinolbv．1lOrnlalpressur

6、ehydrogenation．withchlolIacetaldehyde．reformatsb，reactionanddeh3·drogenationunderchloranil．got4．ethylacetatebenzofuran。whichwasfollowedbysaponificationandacidificationtogive4-benzofilranaceticacid。1,4一e3，clohexanedione!viaselectiveprotectionofcarbonylgroup，gotmonoethyleneketal(5)，thenth

7、roughGridnardreaction、hydroborationtoform8-hydroxw／·1，4-dioxaspiro【4．5]decan-8-propallol(7)．1一oxaspiro[4．5)decan一8-ol(10)wasobtainedthroughspirocyclizationbytreatmentwithmethanesulfon3，1chlorideandtriethylamine．acidhydrolysistocleavetheethyleneketalgroupandreductionwithlithiuma