脂多糖对大鼠肺泡ⅱ型上皮细胞pten表达与 细胞凋亡的影响

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1、华中科技大学硕士学位论文3、正文3.1引言支气管肺发育不良（Bronchopulmonarydysplasia,BPD）由Northway等人1967年[1]首次提出，是一种继发于早产儿急性呼吸窘迫综合征，因持续机械通气及氧疗导致[2]的慢性肺损伤疾病。BPD不仅延长新生儿住院时间，增加住院费用，而且还影响学龄前期及青少年时期甚至成年后的肺功能，有研究报道，BPD与成年后哮喘、慢性阻[3]塞性肺疾病等密切相关。从首次提出至今的40多年中，随着对其病因及发病机制的研究不断深入，研究者们提出了相应治疗措施，如产前糖皮质激素运用

2、及产后保护性通气等，这些措施虽然在很大程度上减轻了BPD严重程度，但其发病率并没有降低，[4]对于BPD的治疗至今仍缺乏有效手段。因此对于BPD病因及发病机制的深入研究，对于BPD的临床防治有着重要意义。炎症是造成肺损伤的主要因素之一，也是BPD的主要特征。许多细胞学、组织[5]学及临床研究表明炎症及感染是BPD发展过程中的主要因素。外部因素（绒毛膜羊膜炎、产后感染），医源性因素（机械通气、氧气）及机体内部反应等都是诱发或促[6]进炎症导致早产儿未成熟肺损伤的因素。同时也可能伴随着损伤修复异常，肺泡分化及血管发育受阻等病理

3、改变。绒毛膜羊膜炎为最主要的产前感染，出生于23W到29W的大多数早产儿都暴露[7]于绒毛膜羊膜炎。1996年，Watterberg和同事首次报道伴有组织学绒毛膜羊膜炎的早产儿RDS的发病率降低，但是以BPD的发生为标志的慢性肺损伤的发病率却增加。[8]这种早产儿肺部炎症后果的矛盾效应被称之为“Watterberg效应”。从此，产前炎症对肺部的近期及远期预后的影响越来越受到关注。宫内炎性暴露的动物模型研究同样[9]发现，肺发育过程的改变表现为肺功能成熟加速，而肺泡分化及血管发育却受阻碍。Hartling等进行的一项Meta

4、分析显示产前感染（绒毛膜羊膜炎）与婴儿患BPD有显[10]著相关性。Been及同事研究发现，绒毛膜羊膜炎局限于胎盘及绒毛膜时早产儿RDS[11]发病率降低，当胎儿受累时RDS患病风险增加；胎儿暴露于重度绒毛膜羊膜炎时，[12]生后其对肺表面活性物质的临床反应降低，机械通气时间延长，BPD患病率增加。4华中科技大学硕士学位论文产后感染对于早产儿未成熟肺无疑又是一个重创。研究发现，生后早期系统性细[13]菌感染与极低出生体重儿BPD的发生发展存在显著联系。系统性感染及炎症介质[14]可以对肺内皮细胞及支气管肺泡细胞造成直接影响

5、，促进BPD发展。那些最终发展为BPD的患儿生后三天肺灌洗液中的中性粒细胞、巨噬细胞及弹性蛋白酶的活性[15]增加；生后早期婴儿血清中炎性因子如IL-8，IL-10水平的增高可以预测BPD的发[16]生。机械通气引起的气压伤及高氧导致的氧化应激肺损伤亦被认为是BPD的发病机制之一。近年研究发现，机械通气的早产动物出现肺组织过度膨胀导致肺结构破坏及[17]，[18][19]促炎因子的释放，白细胞募集，加重肺水肿，从而增加BPD患病风险。短期[20]高氧暴露都造成肺损伤，影响肺发育。高氧暴露的早产鼠肺其促炎因子基因显著上[21

6、]调，并伴有肺组织内炎症细胞尤其是巨噬细胞聚集。，以上均提示机械通气及高氧均是强有力的促炎因素。综上所述，炎症是BPD病理改变的核心部分。有研究发现，新生鼠持续高氧暴[22]露导致肺泡上皮细胞凋亡。我们之前研究同样发现，不管是高氧（95%）或中浓度氧（60%）暴露均与肺细胞凋亡密切相关，推测肺细胞凋亡可能为BPD发生发展的主[23]，[24]要发病机理之一。然而，关于炎症与新型BPD细胞凋亡的研究报道较少。PTEN蛋白（Phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosometen）

7、是1997年发现的一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，能够维持正常的物质代谢和内环境自稳[25]态。以往的研究认为PTEN的表达缺失与肿瘤的发生发展密切相关，但是由于它多样的生理机能，在其他研究领域已经越来越受到重视。PTEN可以负性调控[26][27][28]PI3K/AKT、MAPK及NF-ΚB/IB信号通路，具有诱导细胞周期阻滞和凋亡，对于调节细胞生长、增殖、迁移、分化等多种效应有重要影响。PTEN作为Akt通路的主要负性调控因子，它的表达水平的高低对组织细胞的生长及增殖起着重要的作用。近年来研究表明暂时的抑制PTEN活性

8、可能也是有益的，Rebecca等报道，PTEN通过抑制Akt的磷酸化/活性控制细胞凋亡，在凋亡的血管平滑肌细胞（VSMC）中也发现PTEN的高表达，用siRNA技术干扰PTEN表达后，Akt活性增加，VSMC凋亡减5华中科技大学硕士学位论文[29]少。PTEN表达下降可使p53、p21的表达水平下降，细