一种核苷嘧啶类抗真菌抗生素的分离纯化与抗菌活性的分析

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1、浙江大学顾fJ学位论文第一章绪论传递等抗生素。1．2．I作用于真菌细胞壁真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞壁，在维持细胞的生长和正常生理功能中起重要作用。真菌细胞壁的主要成分为甘露糖蛋白、几丁质和葡聚糖，通过抑制或干扰这些成分的合成便能有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物的细胞没有细胞壁，细胞壁合成酶抑制剂可选择性作用于真菌，因此对人几乎没有毒副作用。根据其作用机制不同，该类药物可分为以下3种：(1)以细胞壁中甘露聚糖和甘露聚糖．蛋白质复合体合成酶为作用靶点：甘露聚糖和甘露聚糖一蛋白质复合体存在于真菌细胞壁中、外层结构。普那米星(Pradimicins)是从本槿马杜拉放线菌中分离

2、出的一组抗真菌抗生素，在钙离子存在时可识别一种D．甘露糖苷，并与甘露聚糖形成不溶性复合物，从而改变真菌细胞壁结构，影响细胞壁的渗透性，使真菌细胞溶解【刀。该类药物属稠环芳香类抗生素。已经发现的还有Benanomycins也被认为是作用于甘露蛋白的抗真菌抗生素【7】o(2)以细胞壁中几丁质合成酶为作用靶点：几丁质是D．(1，4)．连接的N．乙酰葡萄糖胺(N．GlcNAC)的链状聚合物，是真菌细胞壁的支架结构。几丁质合成酶催化N．GlcNAC的聚合，在真菌的细胞分裂和成熟中起了重要作用。真菌体内有3种几丁质合成酶：Chsl，Chs2，Chs3。其中Chsl是修复酶，不是必需的，

3、而Chs2和Chs3非常重要【81。多氧霉素(polyoxins)和尼可霉素(nikkomycinsorneopolyoxins，或称华光霉素，日光霉素)与几丁质的底物UDP—N一乙酰葡萄糖结构类似，是几丁质合成酶的竞争性抑制剂，抑制几丁质的合成，导致细胞的死亡。近年来发现的几丁质合成酶抑制剂有Guanofosfocint91、Anllrichitin【10】、PhellinsinA1111、2·．benzoyloxycinnamaldehydetl21、A6705t13】等。从暗孢节菱孢菌(Arthriniumphaeospermum)发酵液中分离得到的环状depsipe

4、ptide化合物Arthrichitin具有广谱抗真菌的活性；PhellinsinA是Phellinussp．PL3的培养液中产生1均gamma．1actone化合物，分子量为358kDa，具有抗氧化活性，对Chs2具浙江人学硕J：学位论文第一章绪论有抑制作用；2’．benzoyloxycinnamaldehyde是来自-T-Pleuropterusciliinervis的自然产物，对许多致病真菌尤其是新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)有抑制作用；StreptomycesspA6705中产生的A6705，检验白色念珠菌时发现对Chsl具有抑制作用，然

5、而对于chs2几乎没有抑制作用。L．erythrocarpaMakino(Lauraceae)．中得到I均Methyllinderone、Linderone和Kanakugi01种物质对Chs2具有抑制作用例；polyhydroxy．py盯olizidines和亚氨基丙烯类化合物被设计抑制几丁质合成酶中的6一deoxyhomoDMDPIl4-161，以上这些物质都具有开发新型高效安全的抗真菌药物的潜力。由于本论文研究的核苷嘧啶类抗真菌抗生素与多氧霉素和尼可霉素在结构及作用机理等方面具有相似性，因此对这两种抗生素进行详细介绍。①多氧霉素60年代，Isono[171等发现了链霉

6、菌sCacaoivar．asoensis代谢产物多氧霉素(Polyoxins)；从此以后陆续从一些链霉菌属中发现了不同组分的多氧霉素，如多氧霉素A、B、C、D等。国内，中科院微生物研究所报道通过高能粒子辐射、卫星搭载等技术，筛选出一株稳定的新多氧霉素高产株【181。多氧霉素易溶于水，不溶于无水有机溶剂。在酸性和中性溶液中相对稳定，碱性溶液中不稳定，其等电点在pH4～5之间。多氧霉素属农用抗生素类杀菌剂，杀菌谱广，良好的内吸传导性能，安全低毒，无残留，对环境不污染，生命周期长，不易产生抗药性，高效且成本低廉。自发现多氧霉素以来，由于其作为农用抗生素的应用价值大，许多科学家对此

7、进行了大量的研究工作，图1．1【191是他们几十年研究积累下来的几种多氧霉素组分的结构示意图。√o。·删‘“刮：图1．I多氧霉素各组分结构Fig1．1ThemolecularstructureofPolyoxins浙江大学硕一f：学位论文第一章绪论其中多氧霉素B和D是迄今为止所知的最主要的有效组分。自多氧霉素发现以来，主要开展了两个方向的合成研究：其一主要集中在合成方法学的研究上，寻找一种有效方法得到新多氧霉素组分；另外一种则主要集中在寻找更强效、安全的多氧霉素的结构类似物上。大多数多氧霉素的合成主要利用了自然界存